Zelluläre und molekulare Voraussetzungen der Initiierung und Erhaltung PAX3:FOXO1-positiver Rhabdomyosarkomen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Simone Hettmer
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290640517

Rhabdomyosarkome (RMS) sind die häufigsten Weichteilsarkome bei Kindern und Jugendlichen und umfassen eine heterogene Gruppe von Krebserkrankungen. Fusions-positive RMS Tumore (F+RMS) stellen einen speziellen Untertyp der Erkrankung dar, der sich durch pathognomonische chromosomale Translokationen zwischen dem PAX3 oder PAX7 Gen und der Transaktivierungsdomäne des FOXO1 Gens wie auch eine ausgesprochen schlechte Prognose auszeichnet. Die Entwicklung neuer Strategien zur besseren Behandlung von F+RMS ist eine wichtige Herausforderung in der Kinderonkologie.Die in diesem Antrag vorgesehenen Forschungsarbeiten werden das Gefüge zellulärer und molekularere Ereignisse untersuchen, das für die Initiierung (Projektziel 1) und Erhaltung (Projektziel 2) von PAX3:FOXO1-exprimierenden F+RMS Tumoren verantwortlich ist. Tumorinitiierung ist der Vorgang bei dem normale Zellen genetische Veränderungen erwerben und sich in Krebszellen umwandeln. Demgegenüber beruht die Tumorerhaltung auf Mechanismen, die es den Tumorzellen erlauben dauerhaft zu überleben und sich fortwährend zu vermehren, so dass es zu lebensbedrohlichem Tumorwachstum und zur Progression der Krebserkrankung kommt. Publizierte Studien haben gezeigt daß PAX3:FOXO1 notwendig, aber nicht ausreichend ist um F+RMS zu initiieren. Andererseits haben meine eigenen vorläufigen Experimente ergeben, daß Zellen mit niedriger PAX3:FOXO1 Expression sekundäre F+RMS-Tumore in transplantierten Mäusen besser propagieren als Zellen mit hoher PAX3:FOXO1 Expression. Diese Beobachtungen unterstützen, daß auch andere onkogene Faktoren (also nicht nur das Fusionsgen) in einer permissiven Zellumgebung für die Initiierung und Erhaltung des F+RMS kritisch wichtig sind. Vor dem Hintergrund meiner bisherigen Erfahrungen in der Skelettmuskelbiologie und in Mausmodellen von Sarkomen habe ich Zellsortierungs- und Transplantationsprotokolle entwickelt, die eine Serie systematischer Experimente ermöglichen. Diese Experimente zielen darauf ab (i) das F+RMS-Induktionspotential funktionell diskreter mesodermaler Zellpopulationen zu bestimmen, (ii) onkogene Ereignisse zu identifizieren die mit PAX3:FOXO1 in der Entstehung des F+RMS kollaborieren und (iii) die Bedeutung von PAX3:FOXO1 und dem onkogenen Milieu in F+RMS tumor-propagierenden Zellen zu untersuchen. Ich erwarte daß diese Experimente wichtige Beiträge zum Verständnis der zellulären und molekularen Grundlagen von PAX3:FOXO1-positven RMS Tumoren leisten werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen