Zellen des angeborenen Immunsystems in der Pathogenese der PSC

• Antragsteller: Professor Dr. Marcus Altfeld; Professor Dr. Johannes Herkel
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278045702

Hintergrund / Vorbefunde: Die Ursachen der chronischen Immunaktivierung in der PSC sind nicht bekannt, jedoch werden Gallentoxizität und mikrobielle Erkennung als wichtige Auslöser angesehen. Da Zelltod und Mikroben primär von Zellen des angeborenen Immunsystems wahrgenommen werden, könnten diese Zellen in der PSC aktiviert sein und die pathogene Immunantwort antreiben. Tatsächlich fanden wir in Mausmodellen der PSC, dass die unmittelbare Reaktion auf eine Gallengangsschädigung eine Aktivierung und Expansion dendritischer Zellen im Portalfeld ist, welche anschließend eine Einwanderung weiterer Entzündungszellen auslöst, insbesondere von aus Monzyten abgeleiteten Zellen und Neutrophilen. Dabei scheinen vor allem dendritische Zellen und aus Monozyten abgeleitete Zellen die nachfolgende angeborene und adaptive Immunantwort im entzündeten Portalfeld zu organisieren. Darüber hinaus fanden wir in Lebern von PSC Patienten, dass NK Zellen ebenfalls aktiviert und expandiert sind. Durch differentielle Expression von Chemokinrezeptoren scheinen diese aktivierten und expandierten NK Zellen in die entzündeten Portalfelder zu migrieren, wo sie zum chronischen Progress der portalen Entzündung beitragen. Hypothese: Zellen des angeborenen Immunsystems, die Gallengangsschädigung und mikrobielle Signale wahrnehmen, sind wesentliche Treiber der pathogenen Immunaktivierung in der PSC. Durch ihre Aktivitäten verstetigen die Zellen des angeborenen Immunsystems sowohl die chronische Gallengangsschädigung als auch den hierdurch ausgelösten Gewebeumbau. Arbeitsprogramm: 1. Wir möchten die funktionelle Bedeutung von dendritischen Zellen und aus Monozyten abgeleiteten Zellen bei muriner Cholangitis durch Transkriptomanalysen, multi-parametrische Durchflußzytometrie und Zelldepletionsstudien untersuchen. 2. Wir werden die Beeinflussung von T Zellantworten bei muriner Cholangitis durch dendritische Zellen und aus Monozyten abgeleiteten Zellen mittels Durchflußzytometrie und Zelldepletionsstudien untersuchen. 3. Wir werden Antigen-präsentierende Zellpopulationen in der Leber von PSC Patienten mittels Transkriptomanalysen und Durchflußzytometrie untersuchen, insbesondere hinsichtlich der Bildung von Chemokinen, die eine Migration von NK Zellen in die Portalfelder bewirken. 4. Wir möchten die Rolle von HLA Klasse II bei der Interaktion zwischen NK Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen in der humanen PSC durch Kokulturstudien und multi-parametrische Durchflußzytometrie analysieren.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 306: Primär Sklerosierende Cholangitis