Metaboliten des Darms und ihre Bedeutung für die Pathogenese der Primär Sklerosierenden Cholangitis

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Heeren
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278045702

Die Relevanz des immunmetabolischen Zusammenspiels für die Pathogenese der Primär Sklerosierenden Cholangitis (PSC) ist nicht gut verstanden. In der ersten Förderperiode haben wir gezeigt, dass Kälteexposition, Fütterung mit Cholesterin angereicherter Hochfettdiät sowie entzündliche Prozesse in Cholangiozyten zu Veränderungen im Gallensäure- und Lipid-Stoffwechsel führten, wobei diese metabolischen Änderungen die Zusammensetzung des Darmmikrobioms bestimmen. In dem aktuelle Projekt soll verfolgt werden, ob PSC-bedingte Komorbiditäten, wie entzündliche Darmerkrankungen (IBD) oder Osteoporose, zu spezifischen Serumlipid- und Gallensäuresignaturen führen, die veränderte Stoffwechselprozesse in der Leber, in den Gefäßen und im Darm einzelner Patienten widerspiegeln. Mit modernen massenspektroskopischen Methoden sollen spezifische Metaboliten-Signaturen bei PSC-Patienten mit hoher und niedriger Knochenmasse sowie bei PSC-Patienten mit und ohne begleitende IBD identifiziert werden. Anschließend werden die Metabolite durch bioinformatische Methoden mit der Zusammensetzung und/oder dem Metagenom von Darmbakterien, der Knochendichte, dem Transkriptom der Leber (falls verfügbar) und den klinischen PSC-Merkmalen korreliert. Um den kausalen Zusammenhang zwischen PSC-assoziierter Dysbiose und Pfortader-Blutmetaboliten zu untersuchen, werden Gallensäuren sowie kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) im Caecum und Pfortaderblut von Mäusen quantifiziert, die mit dem fäkalen Mikrobiom von gesunden Individuen und PSC-Patienten mit oder ohne begleitende IBD transplantiert wurden. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob Gallensäuren und/oder SCFAs die immunmodulierenden Funktionen von Lebersinusendothelzellen (LSECs) beeinflussen. Durch die Expression typischer und atypischer Adhäsionsmoleküle sowie Zytokine regulieren diese Leberzellen die Rekrutierung von Lymphozyten, ihre Migration in den Portaltrakt und somit eine portale Entzündung. Wir wollen untersuchen, ob Metabolite aus dem Darm die Entzündungssignalwege beeinflussen, die die Expression von Adhäsionsmolekülen und Cytokinen in isolierten LSECs und in vivo PSC-Modellen beeinflussen. Um Umweltfaktoren zu definieren, die zur Entwicklung des PSC beitragen können, führen wir diese Untersuchungen in Abhängigkeit von der Umgebungstemperatur, der Ernährung und der Darmbakterien-Zusammensetzung durch. Insgesamt werden diese Studien zeigen, ob die LSEC-abhängige Regulation der Immunzellmigration und der portalen Entzündung bei PSC-Patienten durch Veränderungen der aus dem Darm stammenden Metaboliten beeinflusst wird. Um die Rolle des G-Protein-gekoppelten Gallensäure-Rezeptors 1 (GPBAR1, auch bekannt als TGR5) in diesem Prozess zu definieren, werden Mäuse generiert, denen TGR5 spezifisch in Endothelzellen fehlt. In diesen transgenen Tieren wird untersucht, ob LSEC-abhängige Immunantworten durch TGR5 verändert werden.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 306: Primär Sklerosierende Cholangitis