Die Vermittler der Unfolded Protein Response als therapeutische Ziele in der akuten myeloischen Leukämie (AML)

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Mirle Schemionek-Reinders, seit 6/2016
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290250676

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine hämatologische Malignität, welche von einer einzelnen transformierten Zelle abstammt. Die Aneignung kritischer genetischer (Translokationen z.B. PML-RAR-alpha, AML1-ETO; Mutationen wie FLT3-ITD) und epigenetischer (z.B. DNTM-Gene) Veränderungen sind mitverantwortlich für die Pathogenese der AML. Unsere kürzlich publizierten Daten zeigen, dass das Transkriptionsnetzwerk Unfolded Protein Response (UPR) kritisch für das Überleben von Leukämiezellen ist, während sich unsere initialen Studien auf die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) fokussierten. Unsere neuen präliminieren Ergebnisse, deuten auf eine ähnliche wichtige Rolle in der AML hin. Ins Besondere, die beiden UPR-Signalwege IRE-1alpha / XBP1 und PERK zeigen eine wichtige Rolle, welche pharmakologisch blockiert werden können. Dies lässt eine Verwundbarkeit von AML Zellen gegenüber einer UPR-basierenden Therapie vermuten. Wir schlagen daher vor, unter Ziel 1 zu testen, ob der genetische Verlust der UPR-Gene Xbp1 und Perk sich negativ auf das Überleben von AML-Zellen auswirkt. Hier fokussieren wir uns ins besondere auf die leukämische Stammzellpopulation, welche mitverantwortlich für die Rezidiventwicklung ist. Unter Ziel 2 werden wir dann untersuchen, in wieweit UPR Signalwege mit dem Hypoxie-Signalweg HIF und dem beta-catenin / WNT Signalweg interagieren. Beide Signalwege werden als wichtige Mechanismen für das Überleben von leukämischen Stammzellen angesehen. Zusammenfassend werden wir unser Verständnis des IRE-1alpha Signalweges und hierdurch auch die Therapie der AML Fällen verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Behzad Kharabi Masouleh, bis 5/2016