Angeborene lymphoide Zellen (ILCs) des humanen Darms: Signaturen und Polarisierungssignale

• Antragstellerin: Professorin Chiara Romagnani, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289483678

Das Immunsystem reagiert auf eine Infektion mit Pathogenen durch den Einsatz unterschiedlicher Effektormoleküle: Typ 1 (Interferon-gamma und Tumornekrosisfaktor), Typ 2 (Interleukin- IL-4, IL-5, und IL-13) und Typ 3 oder 17 (IL-17, IL-22) Zytokine, welche darauf spezialisiert sind, die verschieden Infektionserreger zu beseitigen und differentiell zu chronisch entzündlichen Prozessen, insbesondere zu chronisch entzündlicher Darmerkrankung, beitragen. Diese Heterogenität der Effektorprogramme wurde extensiv für CD4 T-Helfer (Th) Zellen untersucht, die entsprechend in die drei Hauptgruppen Th1, Th2 und Th17 Zellen unterteilt werden. Es ist nun evident, dass eine wachsende Gruppe angeborener lymphoider Zellen (ILC, bestehend aus Natürlichen Killer Zellen, ILC1, ILC2 und ILC3) eine analoge Heterogenität zu den für T-Zellen beschriebenen Effektorprogrammen aufweist. So konnte gezeigt werden, dass unterschiedliche bevorzugt im Darm lokalisierte ILC Subpopulationen eine wichtige Rolle bei der Induktion von Kolitis spielen. Auf der anderen Seite tragen ILC auch zur Homöostase der Schleimhaut und zur Regenerierung der Epithelzellen nach Gewebeschädigung bei. Die für die Differenzierung der unterschiedlichen ILC Subsets und für die Prägung der entsprechenden Effektorprogramme verantwortlichen Signale sind jedoch insbesondere im Menschen weitestgehend unbekannt. Dieses Projekt befasst sich mit der Untersuchung der Signale, welche für die Differenzierung der verschiedenen ILC Subsets und für die Ausbildung der dazugehörigen entzündlichen und regulatorischen Effektorprogramme verantwortlich sind. Zu diesem Zweck sollen Protokolle zur Generation und Expansion von ILC etabliert werden. Wir postulieren, dass der Darm einen bevorzugten Standort für die Differenzierung von ILC, speziell von ILC3, darstellt und dass die Mikroumgebung des Darms wichtige Signale dazu liefert. Die vergleichende Analyse humaner ILC des Darms und ihrer Vorläufer mit in vitro generierten ILC, welche verschiedenen Stimuli unterzogen wurden, wird uns in die Lage versetzen besser zu verstehen, wie, wo und wann die verschiedenen Effektorprogramme durch die ILC erworben werden. Aufgrund ihrer entscheidenden Rolle als Regulatoren von Entzündungsprozessen und Gewebshomöostase, wird dieses Projekt nicht nur unser Verständnis der Biologie der ILC erweitern, sondern möglicherweise auch dazu beitragen, neue therapeutische Strategien für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen