Die instruktive Rolle des Gefäßsystem bei der neuronalen Arborisierung und Dornenbildung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Amparo Acker-Palmer
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269353708

Obwohl die korrekte zelluläre Kommunikation zwischen den verschiedenen Zelltypen des Gehirns von fundamentaler Bedeutung für die Gehirnfunktion ist, ist wenig über die Signaleffektoren bekannt, welche in solchen Zelltyp-übergreifenden Signalkaskaden genutzt werden. Der Hauptfokus unserer Arbeit liegt in der Beschreibung der molekularen Signalwege, die eben diese interzelluläre Kommunikation regulieren, um grundsätzliche Mechanismen der Gehirnentwicklung, -funktion und -dysfunktion zu verstehen. Im vorherigen Finanzierungszeitraum haben wir die Rolle der VEGF/VEGFR2 Achse in der Entwicklung des Hippocampus analysiert. Dabei haben wir herausgefunden, dass neuronale VEGFR2 Moleküle die Verzweigung von Dendritenbäumen und die Formation der dendritischen Dornenfortsätze in CA3 hippocampalen Pyramidenneuronen durch einen konservierten Mechanismus, ähnlich ihrer Funktionsweise in der vaskulären Morphogenese, kontrollieren. Auf der Suche nach der zellulären Quelle von VEGF konnten wir zeigen, dass die autokrine Sekretion von VEGF durch Neuronen unwesentlich für die Ausbildung von Dendriten und dendritischen Dornfortsätzen während der Hippocampusentwicklung ist. Jedoch scheint von Astrozyten und Blutgefäßen parakrin sekretiertes VEGF unterschiedlich die Funktion von VEGFR2 in den verschiedenen neuronalen Kompartimenten zu modulieren. So regulieren neuronale VEGFR2 Moleküle die Entwicklung von Dendritenbäumen im Hippocampus in Abhängigkeit von Blutgefäß-sekretierten VEGF Signalen. Dies zeigt, dass Endothelzellen die Ausbildung von neuronalen Netzwerken unterstützen, welche letztendlich essentiell für die Prozesse des Lernens und der Gedächtnisformation sind. Im nächsten Finanzierungszeitraum planen wir die Vaskularisation des Cerebellums und die Rolle der Blutgefäße während der dendritischen Verzweigung von Purkinjezellen, der Migration der Körnerzellen, und der Organisation der Bergmann-Glia zu untersuchen. Zusätzlich beabsichtigen wir die funktionellen Konsequenzen von morphologischen Veränderungen auf Einzelzellebene und auf Ebene neuronaler Netzwerke im Cerebellum, mit besonderem Fokus auf Purkinjezellen und Körnerzellen zu analysieren. Um zu untersuchen, ob bestimmte cerebellare Funktionen in Blutgefäß-spezifischen Signalweg-Mutanten gestört sind, werden wir ‚Patch-Clamp‘-Elektrophysiologie und Verhaltensversuche durchführen. Darüber hinaus haben wir herausgefunden, dass in bestimmten Zebrafischmutanten der Prozess der Wegfindung zu den oberen Schichten des optischen Tectums in den Axonen retinaler Ganglienzellen (RGCs) gestört ist, was ein verändertes visuelles Verhalten zur Folge hat. Wir planen mit der Analyse der Laminierung und der axonalen Verzweigung der RGCs im optischen Tectum des Zebrafischs fortzufahren und die möglichen Interaktionspartner, die an den Verschaltungsprozessen der RGC Axone beteiligt sind, zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2325: Interaktionen an der Neurovaskulären Schnittstelle