Kontrolle des Wnt Signalwegs in Abhängigkeit der Mikroumgebung für die Etablierung von Barriereheterogenität in Gefäßen des ZNS

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Stefan Liebner
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269353708

Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) wird von der neurovaskulären Einheit gebildet. Sie schließt Endothelzellen, Perizyten, Astrozyten, Neurone und Mikroglia ein und ist essentiell für neuronale Funktion. Wir und andere konnten zeigen, dass der Wnt/beta-Catenin Signalweg (kanonischer Weg) in Endothelzellen währen der Hirnangiogenese aktiv ist, und Barriere-assoziierte Gene in der Entwicklung der BHS reguliert. Ferner konnten wir zeigen, dass endotheliale Aktivierung des kanonischen Wnt Signalwegs zur Normalisierung von Gliomgefäßen durch Expression von PDGFB führt und die peritumorale Ödembildung unterdrückt. Kürzlich konnten die Beteiligung von Signalwegen wie Sonic hedgehog und Retinsäure an der Induktion, Reifung und Aufrechterhaltung der BHS in Endothelzellen nachgewiesen werden. Im Kontext der Befunde zur BHS Entwicklung wurde klar, dass endotheliale Barrierecharakteristika in verschiedenen Hirnregionen unterschiedlich ausgeprägt sind. Die besten Beispiele hierfür sind die zirkumventrikulären Organe (CVOs), welche aufgrund ihrer neurosekretorische und/oder neurosensorische Funktion keine BHS aufweisen. Unsere vorläufige Daten erlauben die Interpretation, dass der Wnt/beta-Catenin Signalweg selektiv in Gefäßen der CVOs nicht aktiviert wird. Dies legt nahe, dass während der Embryonalentwicklung in CVOs ein spezifisches Mikromilieu etabliert wird welches Wnt Aktivierung unterdrückt. Dominante Aktivierung von endothelialer beta-Catenin Transkription führt zur Expression des Barriere-assoziierten Gens Claudin-5 und zur Unterdrückung des Permeabilität-assoziierten Gens MECA-32. Dieser Befund legt nahe, dass CVOs Gefäße die Fähigkeit besitzen in Barriereendothelien zu differenzieren. Obwohl einige Publikationen die unterschiedlichen Barriereeigenschaften in verschiedenen Hirnarealen beschreiben und diskutieren, ist nichts über die molekularen Signale bekannt die während der Entwicklung zur Ausprägung der Barriereheterogenität führen. Aufgrund unserer publizierten und vorläufigen Daten, formulieren wir die Hypothese dass vaskuläre Heterogenität im ZNS und im Besonderen in den CVOs, durch Mikromilieu-abhängige Kontrolle von Wnt/beta-Catenin reguliert wird. Um diese Hypothese zu testen werden wir: 1. die Entwicklung von CVO Gefäßen im Detail charakterisieren, die Expression von Barriere- und Permeabilitäts-Markern, sowie von Wnt Komponenten und deren Interaktion mit anderen Signalwegen analysieren. 2. die Folge von endothel-spezifischer Aktivierung von beta-Catenin in vivo mittels tamoxifen-induzierbaren, transgenen Mausmodellen untersuchen 3. die physiologischen und pathologischen Folgen von beta-Catenin Aktivierung untersuchen, wobei der Fokus auf der Wasserhomeostase und auf neuro-inflammatorischen Bedingungen liegt. Diese Versuchsansätze werden helfen basalen Prinzipien der Barriereheterogenität, sowie die Bedeutung der endothelialen Barriereeigenschaften für die Wasserhomeostase und der Immunantwort im ZNS zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2325: Interaktionen an der Neurovaskulären Schnittstelle