Die kutane Mastzelle als potenter Initiator entzündlicher Reaktionen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des Projektes konnte gezeigt werden, daß in mastzellosen Mäusen mit der natürlich vorkommenden Mutation KitW-sh/W-sh („sash“) verstärkt extramedulläre Hämatopoese stattfindet, welche zum massiven Auftreten von Zellen des Phänotyps CD11b+Ly6GintLy6C+ mit überwiegend ringförmigem Zellkern in den Milzen naiver sash-Tiere führt. Phänotypisch und funktionell gleichen diese Zellen myeloiden Suppressorzellen des granulocytären Typs (G-MDSC), welche hauptsächlich durch Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies die Proliferation von T-Zellen hemmen können. Es konnte ein kausaler Zusammenhang hergestellt werden zwischen dem Auftreten dieser G-MDSC-ähnlichen Zellen und dem verstärkten Wachstum transplantierbarer „line 1 alveolar cell carcinoma“ (L1C2) Tumore in sash-Mäusen, da der Transfer dieser Zellen das Tumorwachstum in Wildtypmäusen ebenfalls begünstigt. Die An- bzw. Abwesenheit von Mastzellen hat hingegen keinen Einfluß auf das Tumorwachstum, was an einem Kit-unabhängigen Modell mastzelloser Mäuse (Cpa3Cre/+; „Cre-Master“) bestätigt werden konnte und zur kritischen Verwendung des sash-Stammes mahnt. Ein zweiter Teil des Projektes sollte die funktionellen Eigenschaften des Transkriptionsfaktors NFATc1 in Mastzellen charakterisieren. Durch konditionale Mutagenese in Mäusen des Genotyps Mcpt5-Cre Nfatc1fl/fl konnte ein „knock out“ in Mastzellen erzielt werden. Untersuchungen an „bone marrow-derived mast cells“ (BMMC) ergaben jedoch, daß es aus ungeklärten Gründen zu einer verstärkten Expression des verwandten Transkriptionsfaktors NFATc2 in Nfatc1-defizienten Mastzellen kommt, weshalb diese Vorgehensweise keine spezifischen Ergebnisse liefern kann. Interessanterweise führt das Phänomen der Überexpression von NFATc2 jedoch zu verstärkter Expression von IL-9. Vermutlich handelt es sich hierbei um einen indirekten Effekt, welcher hautsächlich auf die verstärkte Produktion des Transkriptionsfaktors IRF4 zurückgeführt werden kann, der direkt auf die IL-9 Expression Einfluß nimmt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mast cells are crucial for early inflammation, migration of Langerhans cells and CTL responses following topical application of TLR7 ligand in mice. Blood 2007. 110(3):946-53
Heib V., M. Becker, T. Warger, G. Rechtsteiner, C. Tertilt, M. Klein, T. Bopp, C. Taube, H. Schild, E. Schmitt, and M. Stassen
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Advances in the understanding of mast cell function. Brit. J. Haematol. 2008. 142(5):683-94
Heib, V., Becker, M., Taube, C., M. Stassen
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Impaired mast cell-driven immune responses in mice lacking the transcription factor NFATc2. J Immunol 2009. 182(10):6136-42
Becker, M., Heib, V., Klein, M., Doener, F., Bopp, T., Taube, C., Radsak, M., Schild, H., Schmitt, E., and M. Stassen
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Cre-Mediated Cell Ablation Contests Mast Cell Contribution in Models of Antibody- and T Cell-Mediated Autoimmunity. Immunity 2011 35:832-44
Feyerabend, T.B., Weiser, A., Tietz, A., Stassen, M., Harris, N., Kopf, M., Radermacher, P., Möller, P., Benoist, C., Mathis, D., Fehling, H.J., and H.R. Rodewald
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UV exposure boosts Transcutaneous Immunization and improves Tumor immunity: Cytotoxic T cell Priming via the Skin. J Invest Dermatol 2011. 131:211-219
Stein, P., Rechtsteiner, G., Warger, T., Bopp, T., Fuhr T., Probst, H.-C., Stassen, M., Langguth, P., Schild, H., and M. P. Radsak
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From IL-9 to Th9 cells. Ann N Y Acad Sci 2012. 1247:56-68
Stassen, M., E. Schmitt, T. Bopp
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Mast cell-deficient KitW-sh "sash" mutant mice display aberrant myelopoiesis leading to the accumulation of splenocytes that act as myeloid-derived suppressor cells. J Immunol 2013 190(11):5534-5544
Michel, A., Schüler, A., Friedrich, P., Döner, F., Bopp, T., Radsak, M. P., Hoffmann, M., Relle, M., Distler, U., Kuharev, J., Tenzer, S., Feyerabend, T., Rodewald, H.-R., Schild, H., Schmitt, E., Becker, M., and M. Stassen
