Der Einfluss von CEACAM1 bei der anti-viralen Immunantwort

• Antragsteller: Professor Dr. Karl Sebastian Lang
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287900951

Nach systemischer Infektion verhindert das angeborenen und adaptiven Immunsystems die Ausbreitung von Virus. In publizierten Vorarbeiten fanden wir, dass Kupffer-Zellen infektiöse Partikel aufnehmen und deren Replikation Interferon abhängig unterdrücken. Im Gegensatz dazu erlauben Antigen-präsentierenden Zellen in der Marginalzone der Milz die Replikation von Virus. Die Identifizierung neuer Moleküle und Mechanismen, die 1) die virale Replikation in der Milz beeinflussen, 2) zur Rekrutierung und Aktivierung von Interferon-produzierenden Zellen führen 3) die Aktivierung von virusspezifischen CD8+ T-Zellen beeinflussen, ist der Hauptfokus unseres Labors. Karzinoembryonales Antigen Zelladhäsionmolekül 1 (CEACAM1) spielt bei Zell zu Zell Interaktionen eine wichtige Rolle. Je nach Zellart, Splicevariante und Signalstärke kann CEACAM1 zu Zellaktivierung, Zellinhibition, Zelldifferenzierung und/oder Zellmigration führen. CEACAM1 ist auf einigen Immunzellen exprimiert und wurde hauptsächlich als Regulator der mukosalen Immunität beschrieben. Die Rolle von CEACAM1 bei Virusinfektion bleibt weitgehend ungeklärt. In veröffentlichten Vorarbeit haben wir festgestellt, dass CEACAM1 für das Überleben von Milz-B-Zellen essentiell ist. Bei B Zellaktivierung führte CEACAM1 Expression zu Phosphorylierung von Syk, ERK und NF kappaB p65. Dies förderte durch Expression von Pax5, Bcl2, Bcl6 und Xiap das Überleben von aktivierten B Zellen. Fehlen von CEACAM1 auf Virus-spezifische B Zellen beschränkt ihre Expansion und führte zur ineffizienten antiviralen Immunantwort. In unveröffentlichten Vorarbeiten entdeckten wir, dass nach einer Infektion mit dem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) CEACAM1 für die Expansion von Virus-spezifischen CD8+ T Zellen essentiell war. Zusätzlich fanden wir, dass CEACAM1 die Produktion von Interferon-alpha nach LCMV Infektion regulierte. In dem vorliegenden Antrag soll bestimmt werden wie CEACAM1 das Wachstum, das Überleben und die Funktion von Virus-spezifische CD8+ T Zellen beeinflußt. Des Weiteren soll bestimmt werden welchen Einfluß CEACAM1 auf die Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen und Interferon-produzierenden Zellen hat. Die Hypothese, dass die Dimerisierung von CEACAM1 CD8+ T Zellen über die Rekrutierung von SHP2 hemmt während monomeres CEACAM1 CD8+ T Zellen über die Rekrutierung von c-Src aktiviert soll überprüft werden. Zusammenfassend wird der vorliegende Antrag die Rolle von CEACAM1 während viraler Infektion untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen