Die Rolle der dual-specificity Phosphatase 6 (DUSP6) in der Modulierung des onkogenem Ras/ERK Signalweges

• Antragstellerin: Dr. Julia Stellzig
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287328325

Die Dual-specificity MAP Kinasen (MAPK) Phosphatasen (DUSP oder MKP) sind wesentliche negative Regulatoren der MAPK Aktivitäten und beeinflussen somit zentrale biologische Prozesse. Der Ras-Raf-ERK Signalweg ist in vielen humanen Tumoren, wie beispielsweise in Lungen- und Pankreaskrebs oder dem malignen Melanom, aktiviert. Weiterhin werden auch die MKPs in der Tumorentstehung oft reduziert oder übermässig exprimiert, was darauf hinweist, dass diese, durch ihre Funktion als Regulatoren der entsprechenden Signalwege, eine wichtige Rolle in der Initiation und/ oder Entwicklung von Tumoren spielen. Die durch Wachstumsfaktoren induzierbare Phosphatase DUSP6/MKP-3 stellt einen spezifischen negativen Feedback-Regulator auf die klassischen MAP Kinasen ERK1 und ERK2 im Zytoplasma dar. Wir haben bereits eine Maus generiert, die ein konditionales (floxed) Allel für DUSP6 trägt. Erste Studien zu den Effekten des Knockouts an Zelllinien und im Mausmodell werden bereits durchgeführt. Wir konnten bereits zeigen, dass das Fehlen von DUSP6 zu einer Sensitivierung im DMBA/TPA-induzierten Hautkrebsmodell bei der Maus führt, was darauf schließen läßt, dass DUSP6 eine tumorsupprimierende Wirkung inne hat. Laufende und zukünftige Studien haben das Ziel zu ermitteln, inwiefern DUSP6/MKP-3 umfangreichere Rollen in duch Ras induzierten Tumoren in klinisch relevanten Geweben wie Pankreas oder Lunge spielt. Hierfür werden sowohl die Gewebe als auch aus ihnen generierte Zelllinien der konditionalen Knockout-Mäuse hinsichtlich der relevanten MAP Kinase untersucht und inwiefern dies die Entstehung von Krebs begünstigt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Stephen Keyse, Ph.D.