Bindung von Glycanen an Noroviren - Allosterische Wechselwirkungen und Posttranslationale Modifikation

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Peters
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269564371

Wir beschäftigen uns seit einiger Zeit mit der Anwendung sogenannter ligandenbasierter NMR-Techniken wie z.B. STD NMR zum Studium der Kohlenhydratbindung an Rabbit Hemorrhagic Disease Virus (RHDV) und an humane Noroviren. Wir haben erfolgreich erste Entry-Inhibitoren gegen die humane Norovirusinfektion entworfen und synthetisiert. Von gravierendem Nachteil war bisher das Fehlen eines Zellkultursystems oder eines Tiermodells, um die Wirksamkeit der Inhibitoren zu testen. Unsere jüngsten NMR-Studien zur Bindung humaner Noroviren an Histoblutgruppenantigene zeigen, dass das Bindungsverhalten wesentlich komplexer ist, als dies bis jetzt angenommen wurde. Wir nehmen an, dass dies für alle Caliciviren gilt. Daraus ergeben sich erhebliche Konsequenzen für alle Studien, die das Eindringen des Virus in Wirtszellen behandeln. Hier werden wir unsere NMR-Methodik anwenden, um die Kohlenhydratbindung muriner Noroviren an Kohlenhydratstrukturen zu studieren. Murine Noroviren stellen ein geeignetes Modellsystem dar, da hier entsprechende Zellkultursysteme und Tiermodelle existieren (Taube Labor). Wir werden molekulare Fragmente identifizieren, die an murine Noroviren binden, und in Zusammenarbeit mit dem Hartmann Labor werden wir auf dieser Basis multivalente Liganden konstruieren, die effektiv den viralen Eintritt in die Wirtszelle hemmen. Diese neuartigen Liganden stellen geeignete Werkzeuge dar, mit denen Details des Viruseintritts in Wirtszellen hervorragend in vivo studiert werden können. So könnten die ersten Schritte des Infektionsprozesses erhellt werden. Die Studie könnte auch zu völlig neuen antiviralen Therapieansätzen führen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2327: VIROCARB: Glycans Controlling Non-Enveloped Virus Infections