Konsequenzen überzähliger Zentrosomen in STIL-transgenen Mäusen

• Antragsteller: Professor Dr. Alwin Krämer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 286748964

Eines der wesentlichen Kennzeichen maligner Tumoren ist ihre chromosomale Instabilität. Dabei sind numerische Chromosomenaberrationen, also Zugewinne oder Verluste ganzer Chromosomen, die häufigsten Veränderungen. Numerische Chromosomenveränderungen entstehen infolge aberranter Mitosen, deren Ursache häufig Zentrosomenaberrationen sind, die sich ihrerseits bei nahezu allen Tumorarten nachweisen lassen. Zentrosomen sind Zellorganellen, die aus je zwei Zentriolen bestehen und für den Aufbau der mitotischen Spindel und damit für die korrekte, bipolare Aufteilung des zellulären Chromosomensatzes verantwortlich sind. In Säugerzellen wird die Replikation von Zentriolen von nur wenigen Proteinen reguliert, zu denen das von uns beschriebene zentrioläre Strukturprotein STIL gehört, dessen Überexpression in vitro zu einer Überproduktion von Zentriolen und einer damit assoziierten chromosomalen Instabilität führt. Eine zentrale und weiterhin ungeklärte Frage ist, ob überzählige Zentrosomen in vivo zur Tumorentstehung beitragen. Um die Konsequenzen überzähliger Zentriolen in vivo zu untersuchen, haben wir ein Mausmodell zur konditionalen Überexpression von STIL generiert. Mithilfe dieses Modelles kann nun geklärt werden, ob überzählige Zentriolen und chromosomale Instabilität zu Tumorentstehung und/oder -progression in verschiedenen Organsystemen und unterschiedlichen genetischen Hintergründen der Maus beitragen. Weiterhin kann mit diesem Modell auch der Mechanismus der Induktion chromosomaler Instabilität durch überzählige Zentriolen in vivo untersucht werden. Sofern STIL-transgene Mäuse Tumoren entwickeln, ist dieses Modell darüber hinaus hervorragend zur präklinischen Untersuchung der antineoplastischen Wirksamkeit neuartiger Substanzen, die chromosomale Instabilität und zentrosomale Strukturen zum Ziel haben, geeignet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen