Altern, proteotoxischer Stress und das neuronale Zytoskelett: Analysen zu den altersabhängigen Herausforderungen des Aktinfilament Systems

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Britta Eickholt; Professorin Dr. Janine Kirstein
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 285933818

Das Aktin-Bindeprotein Drebrin (DBN) reguliert die Funktionen des Zytoskeletts während der neuronalen Entwicklung und trägt zu strukturellen und funktionellen synaptischen Veränderungen bei, die mit dem Altern und der Manifestierung der Alzheimer-Krankheit verbunden sind. In der vorherigen Förderperiode konnten wir etablieren, dass DBN Stress-Signale mit der Dynamik des Zytoskeletts mechanistisch durch die Kinase Ataxia Teleangiectasia Mutated (ATM) koordiniert. Ein Überschuss an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) stimuliert die ATM-abhängige Phosphorylierung von DBN an Serin-647, welches die DBN Stabilität und damit die DBN Konzentration erhöht, und zu robusteren, verstärkten dendritischen Spines führt. Um zu untersuchen, wie sich die Phosphorylierung und die DBN Konzentration systemisch auf das Altern auswirkt, haben wir ein humanisiertes DBN-Modell in Caenorhabditis elegans (C. elegans) erstellt. Mit diesem System konnten wir zeigen, dass eine nicht-phosphorylierbare-DBN-Variante (DBNS647A) die schützende ATM-Signalübertragung während der Lebensdauer unter anhaltendem oxidativem Stress beeinträchtigt. Unsere Daten weisen auf eine wichtige regulatorische Funktion von ATM-DBN bei der Integration der ROS induzierten Signalübertragung auf die Dynamik des Aktin Zytoskeletts hin, welches die Funktion der Synapsen vor oxidativem Stress schützt und so die Lebensspanne des Tiers stabilisiert. In diesem gemeinsamen Forschungsantrag des Eickholt-Labors in Berlin und des Kirstein-Labors in Bremen (nach ihrem Umzug aus Berlin) möchten wir untersuchen, ob die Dynamik von Aktinfilamenten Neuronen vor Proteotoxizität und neurodegenerativen Erkrankungen schützen kann. Das Eickholt-Labor wird kritische Experimente in Mäusen durchführen und das Aktin-Zytoskelett und die neuronale Funktion während des Alterns sowie in Abhängigkeit von Abeta1-42 und oxidativen Stress analysieren. Das Kirstein-Labor wird das Nematodensystem nutzen, um Einblicke in die Signaltransduktion zu erhalten, die DBN steuern, und den Schutz gegen Abeta1-42 Aggregation und Toxizität bei Störung des Aktin-Zytoskeletts oder als Reaktion auf oxidativen Stress untersuchen. In Kombination wird die Arbeit sowohl mechanistische als auch physiologische Einblicke in die funktionelle Rolle des Aktin-Zytoskeletts liefern, um neuronalen Schutz bei Stress, Neurodegeneration und Altern zu bieten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen