Entschlüsselung der molekularen Netzwerke und zellulären Dynamiken einzelner T-Zellen in chronische Infektionen

• Antragsteller: Professor Dr. Dirk Busch
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 285679775

Persistierende Infektionen induzieren T Zellen, die sich phänotypisch und funktionell deutlich von den im Rahmen akuter Infektionen entstehenden T Zelltypen unterscheiden. Die traditionelle Sichtweise ist, dass diese T Zellen dysfunktional sind (ein Zustand der häufig als 'Erschöpfung' bezeichnet wird). Es finden sich jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass T Zellen auch in chronischen Infektionen substantielle Effektorkapazität besitzen, welche durch die Blockade von PD1 und anderen inhibitorischen Rezeptoren deutlich verstärkt werden kann. Trotz dieser neuen Erkenntnisse sind wir noch weit davon entfernt das Immunsystem therapeutisch so zu reaktivieren, dass es eine Eradikation etablierter chronischer Infektionen leisten könnte. Derartige Behandlungen zu entwickeln erfordert deutlich tiefergehende Einsichten in die zellulären Dynamiken und molekularen Netzwerke, von denen die T Zelldifferenzierung in chronischen Infektionen bestimmt wird. Eine Entschlüsselung dieser Prozesse birgt die Möglichkeit neue molekulare Zielstrukturen zu identifizieren, die zu einer Überwindung der T Zelldysfunktion und einer Wiederherstellung von Immunität genutzt werden können. Fortschritte in Richtung eines besseren Verständnisses der T Zellbiologie werden wesentlich dadurch erschwert, dass die molekularen Netzwerke und zellulären Dynamiken von T Zellantworten in der Regel nur auf der Populationsebene erforscht werden. Genexpressionsprofile einer Population zu beschreiben kann immer nur Durchschnittswerte erzeugen und zu kritischen Fehleinschätzungen führen. Eine extreme Situation, in der zwei Moleküle in getrennten Subpopulationen hoch exprimiert werden, könnte auf Ebene der globalen Genexpression als gleichmäßig schwache Expression beider Moleküle in allen Zellen der Gesamtpopulation interpretiert werden. Ebenso wird häufig die frühe Dominanz einer bestimmten phänotypischen Subpopulation und die einer anderen zu einem späteren Zeitpunkt als Beweis für die Konversion von Zellen des einen Phänotypen in Zellen des anderen gewertet. Ein selektives Auswachsen einer phänotypisch stabilen Population als alternative Erklärung kann jedoch erst durch Beobachtung einzelner T Zellen tatsächlich ausgeschlossen werden. Mit diesem Antrag wollen wir die Expertise und die bereits etablierten murinen Modellsysteme der Labore von D. Busch, P. Romero und D. Zehn zusammenführen um die Charakteristika der Immunantworten einzelner T Zellen sowie das Genexpressionsprofil dieser T Zellen im Detail zu untersuchen. Die daraus erwachsenden Erkenntnisse werden wir nutzen um T Zellsubpopulationen und molekulare Zielstrukturen mit therapeutischem Potential zu identifizieren. Wir erwarten qualitativ neuartige Einsichten in jene Mechanismen zu erlangen, die wesentliche Differenzierungsentscheidungen von T Zellen in chronischen Infektionen bedingen. Darüber hinaus erwarten wir, dass unsere Entdeckungen die Entwicklung neuer therapeutischer Herangehensweisen stimulieren werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Partnerorganisation: Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Pedro Romero; Professor Dr. Dietmar Zehn