Identifizierung der spezifischen Eigenschaften humaner B-Zell-Populationen des Thymus und deren Verhältnis zum primär mediastinalen B-Zell-Lymphom und nodulär sklerotischen Hodgkin-Lymphom, sowie pathogenetischer Mechanismen dieser Lymphome

• Antragsteller: Professor Dr. Martin-Leo Hansmann; Professor Dr. Ralf Küppers
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284404559

• Erstellungsjahr: 2021

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Der Thymus des Menschen ist das zentrale Organ für die Bildung von T-Lymphozyten. Relativ wenig beachtet wurde, dass sich dort auch B-Zellen befinden. Es gibt Hinweise darauf, dass diese B-Zellen eine Rolle in der T-Zell-Selektion spielen. Da insgesamt aber sehr wenig über die besonderen Eigenschaften von Thymus-B-Zellen bekannt ist, haben wir distinkte B-Zell- Subpopulationen aus humanem Thymusgewebe isoliert und begonnen, diese umfassend zu charakterisieren. Schon in Säuglingen finden sich IgM- und IgG-Gedächtnis-B-Zellen im Thymus mit somatisch mutierten Immunglobulin-V-Genen. Ihr B-Zell-Rezeptor-Repertoire scheint Besonderheiten aufzuweisen, und erste Hinweise auf expandierte B-Zell-Klone im Thymus wurden erbracht. B-Zellen aus weiteren Thymi werden momentan eine V-Gen-Tiefensequenzierung unterzogen. Eine vergleichende Transkriptomanalyse mittels RNA- Sequenzierung von naiven und Gedächtnis-B-Zellen aus dem Thymus zu den entsprechenden Populationen aus dem peripheren Blut und der Tonsille anderer Donoren mit jeweils mindestens fünf unabhängigen Gewebeproben zeigte in einer vorläufigen bioinformatischen Auswertung, dass die Thymus-B-Zellen eine besondere und spezifische Genausprägung aufweisen, die sie von B-Zellen aus dem Blut und aus Tonsillen klar abgrenzt. Dies umfasst z.B. eine deutlich stärkere Ausprägung multipler Cytokine und Chemokine und ihrer Rezeptoren, was auf distinkte Funktionen hinweist. Die weitere Auswertung der Transkriptomanalysen ist in Bearbeitung. Der geplante Vergleich der Transkriptome von Thymus-B-Zellen mit den Tumorzellen von zwei Lymphomformen, für die ein Ursprung von Thymus-B-Zellen postuliert wurde (primär mediastinales B-Zell-Lymphom und Hodgkin-Lymphome mit primär mediastinaler Lokalisation) konnte noch nicht durchgeführt werden, da noch nicht ausreichend Lymphombiopsate mit ausreichender RNA-Qualität gesammelt werden konnten. Aufgrund der langwierigen Sammlung der Thymus- und Lymphomgewebe konnte der das Projekt bearbeitende Postdoktorand seine Expertise in zwei thematisch verwandte Projekte zur Pathogenese des Hodgkin-Lymphoms und des primär mediastinalen B-Zell-Lymphoms einbringen und diese zum Abschluss führen. So haben wir erstmals die Besonderheiten humaner CD30-positiver B-Zellen charakterisiert und haben ihre Gemeinsamkeiten und Unterschiede zu den CD30+ Tumorzellen des Hodgkin-Lymphoms aufgeklärt. In einem zweiten Projekt haben wir die Rolle des Transkriptionsfaktors BATF3 im Hodgkin-Lymphom und primär mediastinalen B-Zell-Lymphom untersucht und konnten zeigen, dass BATF3 ein wichtiger Überlebensfaktor der Tumorzellen der beiden Lymphome ist und u.a. einen Signalweg von JAK/STAT zum MYC-Transkriptionsfaktor vermittelt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2018) An oncogenic axis of STAT-mediated BATF3 upregulation causing MYC activity in classical Hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma. Leukemia, 32, 92-101
  Lollies A, Hartmann S, Schneider M, Bracht T, Weiß A, Arnolds J, Klein-Hitpass L, Sitek B, Hansmann M-L, Küppers R, Weniger MA
  
• (2018) Expression profile of translation initiation factor eIF2B5 in diffuse large B cell lymphoma and its correlation to clinical outcome. Blood Cancer J, 8:79
  Unterluggauer JJ, Prochazka K, Tomazic PV, Huber HJ, Seeboeck R, Fechter K, Steinbauer E, Gruber V, Feichtinger J, Pichler M, Weniger MA, Küppers R, Sill H, Schicho R, Neumeister P, Beham-Schmid C, Deutsch AJA, Haybaeck J
  
• (2018) Human CD30+ B cells represent a unique subset related to Hodgkin lymphoma cells. J Clin Invest, 128, 2996-3007
  Weniger MA, Tiacci E, Schneider S, Arnolds J, Rüschenbaum S, Duppach J, Seifert M, Döring C, Hansmann M-L, Küppers R
  
• Weniger MA, Küppers R (2018) Composite lymphomas and the relationship of Hodgkin lymphoma to Non-Hodgkin lymphomas. in: Precision Molecular Pathology of Hodgkin Lymphoma. Eds. S.D. Hudnall & R. Küppers; Springer 127-155
  Weniger MA, Küppers R
  
• (2019) Origin and pathogenesis of B cell lymphomas. Meth. Mol. Biol., 1956, 1-33
  Seifert M, Scholtysik R, Küppers R
  
• (2021) Molecular biology of Hodgkin lymphoma. Leukemia, 35, 968-981
  Weniger MA, Küppers R