Zelluläre Strahlenempfindlichkeit und Endozytose: Die Rolle von PINCH1 und Caveolin-1.

• Antragsteller: Professor Dr. Nils Cordes
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284233387

Endozytose spielt in Normal- und Tumorzellen eine maßgebliche Rolle für unterschiedliche Zellfunktionen wie Überleben, Proliferation, Metabolismus, Migration und Signaltransduktion. Gewebespezifisch sind die integralen Membranproteine Caveolin-1, -2 und -3 für die Caveolae vermittelte Endozytose verantwortlich. Caveolin-1 steht in Verbindung mit Integrin-Adhäsions- und Wachstumsfaktorrezeptoren und reguliert in Abhängigkeit von Integrin-linked kinase (ILK) die Caveolae-Formation. Für PINCH1, welches zusammen mit ILK und Parvin (IPP-Proteinkomplex) die Bildung von fokalen Adhäsionen kontrolliert, ist eine Funktion in der Caveolin-1 abhängigen Endozytose nicht bekannt. Eigene Vorarbeiten zeigen, dass Caveolin-1 mit PINCH1 interagiert und beide Protein in malignen Tumoren überexprimiert sind. Sowohl PINCH1 als auch Caveolin-1 wechselwirken mit der Proteinkinase Akt1 für die Regulation von Strahlen- und Chemoresistenzmechanismen. Durch eine gezielte Hemmung sowohl von PINCH1 als auch Caveolin-1 konnten wir die Strahlen- und Chemoresistenz von Zellen unterschiedlicher Tumorentitäten signifikant vermindern. Im Detail ist bis heute unklar welchen Einfluss ionisierende Strahlung und Chemotherapeutika auf die Caveolin-abhängige Endozytose hat und welche Funktion PINCH1 als Teil des IPP-Komplexes hierbei wahrnimmt. In dem beantragten Projekt sollen die molekularen Wirkmechanismen der Caveolin-1 abhängigen Endozytose und die Beteiligung von PINCH1 nach Radiotherapie in embryonalen PINCH1-/- Mausfibroblastenkulturen, rekonstituiert mit unterschiedlichen PINCH1-Varianten, sowie Tumorzellkulturen des duktalen Adenokarzinomen des Pankreas untersucht werden. Die Aufklärung der Endozytoseregulation in Abhängigkeit von PINCH1 und unter Radiotherapie lässt neue Einblicke in Resistenzmechanismen und hiervon abhängige Signalwege in Tumoren sowie die Identifizierung neuer potentieller Therapiestrategien in Kombination mit konventioneller Radiotherapie erwarten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen