Untersuchung eines neuen Mechanismus für den Verlauf der Alzheimer-Krankheit durch verminderten Blutfluss aufgrund einer Blockade von Kapillaren im Gehirn

• Antragsteller: Oliver Bracko, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282897701

Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist die häufigste Form der Demenz und macht 60-80% aller Fälle aus. Ein typischer AK Verlauf zeichnet sich durch einen langsamen, aber stetig fortschreitenden Verlust der kognitiven Leistungsfähigkeit aus. AK ist eine sehr komplexe Krankheit, welche durch Anreicherung von amyloid beta (Abeta) Plaques, die zu Neurodegeneration führen, charakterisiert ist. Bei der AK scheinen Gefäßerkrankungen mit der Neurodegeneration einherzugehen und damit zum Krankheitsverlauf beizutragen, was aber bisher nur wenig untersucht wurde. Neue Forschungsergebnisse untermauern jedoch diesen Zusammenhang. Untersuchungen an AK Patienten und Versuchstieren zeigen, dass der Blutfluss im Gehirn um etwa 30% reduziert ist. Um dieses Phänomen näher zu untersuchen, wurde der zerebrovaskuläre Blutfluss mittels Zwei-Photonen Mikroskopie in vivo in AK Mausmodellen gemessen. Dabei wurden keine Unterbrechungen des Blutflusses in kortikalen Arteriolen oder Venolen beobachtet, allerdings war in 1,8% der kortikalen Kapillaren in AK-Mausmodellen der Blutfluss blockiert (zum Vergleich: in Kontrolltieren betrug der Anteil blockierter Kapillaren 0,25%; p<0,005; Ergebnisse aus dem Schaffer-Nishimura Labor). Diese Blockierung der Blutgefäße erschien in frühen Phasen des Krankheitsverlaufes und noch bevor Abeta-Ablagerungen messbar waren. Eine einzelne blockierte Kapillare reduziert den Blutfluss um etwa 2%, aber da sie weitere Kapillaren tiefer im Gewebe versorgt, kann dieser eigentlich kleine Effekt große Auswirkungen auf den Gesamtblutfluss haben. Ein Abbau von Leukozyten durch Antikörper führte zu einer Reduktion blockierter Kapillaren und zu einer 30%igen Verbesserung des Blutflusses. Im Umkehrschluss bedeutet dies, dass eine durch Leukozyten hervorgerufene Blockade der Kapillaren AK fördern könnte. Solch ein reduzierter Blutfluss könnte auch unabhängig von Abeta Ablagerungen zu Demenz führen, oder durch verminderten Abtransport von Abeta Monomeren im Blutkreislauf die Bildung von Ablagerungen beschleunigen. Mit den beantragen Forschungsgeldern wollen wir den Effekt von durch Leukozyten Abbau wieder frei gewordenen Kapillaren auf den Verlauf von AK in einem Mausmodel untersuchen. Hierbei konzentrieren wir uns auf 3 Fragestellungen: 1), ob blockierte Kapillaren ein frühes Merkmal im Verlauf der AK darstellen; 2), ob eine frühe Wiederherstellung des Blutflusses eine unmittelbare Auswirkung auf die kognitive Leistungsfähigkeit hat; und 3), ob durch wiederhergestellten Blutfluss über längere Zeit gar eine Verminderung der kognitiven Störung und der Ablagerungen im Gehirn messbar ist. Die Hypothese, dass reduzierter Blutfluss durch Leukozyten-Akkumulation ein wichtiges Merkmal von AK darstellt, ist neu, jedoch deuten die ersten Ergebnisse aus dem Schaffer-Nishimura Labor stark auf die Wichtigkeit dieses Phänomens hin. Letztendlich könnte eine Untersuchung dieser Zusammenhänge direkt zu neuen therapeutischen Ansätzen in der Behandlung von AK führen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Chris Schaffer