Role of JMJD3 in B cell development and lymphoid neoplasia

• Applicant: Dr. Tobias Berg
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2015 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 281716908

• Final Report Year: 2019

Final Report Abstract

Seit einigen Jahren ist bekannt, dass Mutationen in epigenetischen Regulatoren eine wichtige Rolle sowohl bei der Entstehung von B-Zell-Lymphomen als auch bei der Entwicklung von myeloischen Leukämien spielen. In vorangegangenen Arbeiten konnten wir zeigen, dass Mutationen in der Histonmethyltransferase EZH2 eine wichtige Rolle bei der Entstehung von B-Zell-Lymphomen spielen. Im Rahmen dieses Projektes haben wir uns jetzt mit Histon-Demethylasen befasst. Dabei zeigte sich dass ein Funktionsverlust der Histondemethylase JMJD3 nicht zur Entwicklung von B-Zell-Lymphomen führt und auch nicht die durch die Überfunktion von EZH2 ausgelösten Änderungen rekapitulieren kann. In einem weiteren Projekt zur Histondemethylase LSD1 konnten wir zeigen, dass die Inhibition dieses Enzyms in bestimmten AML-Modellen zu einer Differenzierung führen kann, die zwar ein abnormes Muster aufweist, aber zu einer dramatischen Reduktion von leukämischen Stammzellen führt. Als Mechanismus konnte gezeigt werden, dass die Inhibition dieser Histondemethylase zu einer Steigerung der Aktivität von für die Differenzierung wichtigen Transkriptionsfaktoren führt. Diese Ergebnisse konnten publiziert werden und werden Eingang in klinische Studien mit LSD1 Inhibitoren finden. https://dktk.dkfz.de/de/ueber-uns/news/psychiatrisches-medikament-als-neuartige-therapie-gegen-blutkrebs https://aktuelles.uni-frankfurt.de/forschung/psychiatrisches-medikament-als-neuartige-therapie-gegen-blutkrebs/

Publications

• Mismatched unrelated hematopoietic stem cell transplantation with post-transplant cyclophosphamide for highrisk acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2016 May;95(6):1023-5
  Lindner S, Berg T, Riemann J, Ajib S, Jedlickova Z, Gueller S, Lang F, Martin H, Serve H, Bacigalupo A, Bug G
  
• NOX4-driven ROS formation mediates PTP inactivation and cell transformation in FLT3ITD- positive AML cells. Leukemia. 2016 Feb;30(2):473-83
  Jayavelu AK, Müller JP, Bauer R, Böhmer SA, Lässig J, Cerny-Reiterer S, Sperr WR, Valent P, Maurer B, Moriggl R, Schröder K, Shah AM, Fischer M, Scholl S, Barth J, Oellerich T, Berg T, Serve H, Frey S, Fischer T, Heidel FH, Böhmer FD
  
• Hoxa9 and Meis1 Cooperatively Induce Addiction to Syk Signaling by Suppressing miR-146a in Acute Myeloid Leukemia. Cancer Cell. 2017 Apr 10;31(4):549-562.e11
  Mohr S, Doebele C, Comoglio F, Berg T, Beck J, Bohnenberger H, Alexe G, Corso J, Ströbel P, Wachter A, Beissbarth T, Schnütgen F, Cremer A, Haetscher N, Göllner S, Rouhi A, Palmqvist L, Rieger MA, Schroeder T, Bönig H, Müller-Tidow C, Kuchenbauer F, Schütz E, Green AR, Urlaub H, Stegmaier K, Humphries RK, Serve H, Oellerich T
  
• Phase I/II study of the deacetylase inhibitor panobinostat after allogeneic stem cell transplantation in patients with high-risk MDS or AML (PANOBEST trial). Leukemia. 2017 Nov;31(11):2523-2525
  Bug G, Burchert A, Wagner EA, Kröger N, Berg T, Güller S, Metzelder SK, Wolf A, Hünecke S, Bader P, Schetelig J, Serve H, Ottmann OG
  
• GFI1 is required for RUNX1/ETO positive acute myeloid leukemia. Haematologica. 2018 Sep;103(9):e395-e399
  Marneth AE, Botezatu L, Hönes JM, Israël JCL, Schütte J, Vassen L, Lams RF, Bergevoet SM, Groothuis L, Mandoli A, Martens JHA, Huls G, Jansen JH, Dührsen U, Berg T, Möröy T, Wichmann C, Lo MC, Zhang DE, van der Reijden BA, Khandanpour C
  
• Ibrutinib for bridging to allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with chronic lymphocytic leukemia or mantle cell lymphoma: a study by the EBMT Chronic Malignancies and Lymphoma Working Parties. Bone Marrow Transplant. 2018 May 4
  Dreger P, Michallet M, Bosman P, Dietrich S, Sobh M, Boumendil A, Nagler A, Scheid C, Cornelissen J, Niederwieser D, Müller L, Vandenberghe E, Scortechini I, Schoemans H, Andersen NS, Finke J, Russo D, Ljungman P, Passweg J, van Gelder M, Durakovic N, Labussiere-Wallet H, Berg T, Wulf G, Bethge W, Bunjes D, Stilgenbauer S, Canepari ME, Schaap M, Fox CP, Kröger N, Montoto S, Schetelig J
  
• Loss of DEP-1 (Ptprj) promotes myeloproliferative disease in FLT3-ITD acute myeloid leukemia. Haematologica. 2018 Nov;103(11):e505-e509
  Kresinsky A, Bauer R, Schnöder TM, Berg T, Meyer D, Ast V, König R, Serve H, Heidel FH, Böhmer FD, Müller JP
  
• Structure-activity studies on N-substituted tranylcypromine derivatives lead to selective inhibitors of lysine specific demethylase 1 (LSD1) and potent inducers of leukemic cell differentiation. Eur. J. Med. Chem. 2018 Jan 20; 144:52-67
  Schulz-Fincke J, Hau M, Barth J, Robaa D, Willmann D, Kürner A, Haas J, Greve G, Haydn T, Fulda S, Lübbert M, Lüdeke S, Berg T, Sippl W, Schüle R, Jung M
  
• LSD1 inhibition by tranylcypromine derivatives interferes with GFI1-mediated repression of PU.1 target genes and induces differentiation in AML. Leukemia. 2019 Jan 24
  Barth J, Abou-El-Ardat K, Dalic D, Kurrle N, Maier AM, Mohr S, Schütte J, Vassen L, Greve G, Schulz-Fincke J, Schmitt M, Tosic M, Metzger E, Bug G, Khandanpour C, Wagner SA, Lübbert M, Jung M, Serve H, Schüle R & Berg T