Analyse eines neuartigen Mechanismus zur posttranskriptionalen Regulation der Expression der Proteinkinase Hipk2.

• Antragsteller: Professor Dr. Karl-Heinz Klempnauer
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281666681

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Hipk2 (homeo-domain interacting protein kinase 2) ist eine Proteinkinase, die an vielen wichtigen zellulären Prozessen beteiligt ist, wie der Reaktion auf DNA-Schäden und oxidativem Stress, der Kontrolle der Apoptose und der Steuerung von Zellproliferation und Differenzierung. Da Hipk2, im Gegensatz zu vielen anderen Proteinkinasen, schon während der Synthese durch Autophosphorylierung aktiv wird, muss die Höhe ihrer Expression reguliert werden. Dies erfolgt einerseits über die Kontrolle ihrer Stabilität durch Ubiquitin-abhängigen Abbau. Andererseits haben wir In Vorarbeiten zu diesem Projekt einen neuen, auf der Ebene der Translation wirkenden Mechanismus der Regulation der Expression der Proteinkinase Hipk2 entdeckt, in dem Hipk2 autoregulatorisch seine Expression auf der Ebene der Translation steuert. Die Analyse dieses Mechanismus wurde im Rahmen dieses Projekts verfolgt. Unsere Arbeiten haben gezeigt, dass die verstärkte Expression von Hipk2-wt gegenüber einer kinase-inaktiven Punktmutation weder auf Veränderungen der Stabilität der Kinase oder auf Veränderungen der Expression der mRNA beruht. Stattdessen scheint ein von der Kinaseaktivität abhängiger, ko-translationaler Abbaumechanismus für die geringere Expression der kinase-inaktiven Hipk2 Mutante verantwortlich zu sein, wobei die Translation des C-terminal von der Kinasedomäne liegenden Proteinabschnitts eine entscheidende Rolle zu spielen scheint. Weiterhin haben wir Proteine charakterisiert, die die Translation der Hipk2 mRNA sowohl positiv als auch negativ beeinflussen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 2015. Programmed cell death 4 protein (Pdcd4) and homeodomain-interacting protein kinase 2 (Hipk2) antagonistically control translation of Hipk2 mRNA. BBA-Molecular Cell Research 1853, 1564–1573
  J. Ohnheiser, E. Ferlemann, A. Haas, J.P. Müller, O. Fehler, A. Biyanee, and K.-H. Klempnauer
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2015.03.008)