Die Rolle der lysosomalen Protease Cathepsin D in der akuten experimentellen Pankreatitis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zur Pathogenese der akuten Pankreatitis tragen zwei wesentliche Mechanismen bei, die miteinander in enger Interaktion stehen. Diese sind erstens die vorzeitige und intrazelluläre Proteasenaktivierung in der pankreatischen Azinuszelle und zweitens die Infiltration inflammatorischer Zellen in das Pankreas. Beide Mechanismen führen zum Organschaden. Die intraazinäre Aktivierung des Verdauungsenzyms Trypsinogen erfolgt durch die lysosomale Protease Cathepsin B (CTSB) und kann durch Cathepsin L (CTSL) inaktiviert werden. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass die vorzeitige Proteasenaktivierung viel komplexer ist und weitere lysosomale Proteasen benötigt: Dabei steuert nur ein Teil dieser Cathepsine die Proteasenaktivierung in den Azinuszellen. Außerdem interagieren einzelne Cathepsine miteinander, was zur proteolytischen Aktivierung dieser Enzyme führt. Wir untersuchten mit Cathepsin D (CTSD), C (CTSC) und G (CTSG) drei verschiedene Cathepsine, die verschieden stark im Pankreas und Leukozyten exprimiert sind und als Aspartat-, Cystein- und Serin-Protease leicht verschiedene biochemische Eigenschaften haben. CTSD steuert den Schweregrad der akuten Pankreatitis, indem es Cathepsin B vermittelt in den Azinuszellen eine Aktivierung von Trypsinogen zu Trypsin bewirkt. Zweitens ist die Zytokinproduktion in Leukozyten CTSD-abhängig. Dabei konnten wir auch zeigen, dass insbesondere die Funktion der Immunzellen und weniger der Azinuszellen für einen anhaltenden Schaden im Pankreas verantwortlich ist. Diese Beobachtungen wurden durch die Untersuchungen zu CTSC gestützt, da CTSC zu keiner Veränderung der Zymogenaktivierung in der Azinuszelle führt, aber über eine Aktivierung der Neutrophilen Elastase die Dissoziation der Azinuszellen in der akuten Pankreatitis einleitet. Hierfür verantwortlich ist eine Spaltung des Zell-Zell-Kontaktmoleküls E-Cadherin. Eine weitere Neutrophilen Serinprotease, CTSG, spielt in der akuten Pankreatitis eine geringere Rolle. Ihr Verlust reduziert zwar auch die Invasion neutrophiler Granulozyten in das Pankreas und deren Zytokinproduktion, jedoch bleibt der Schweregrad unbeeinträchtigt. Somit verdeutlichen unsere Ergebnisse auch, dass die Neutrophilen Enzyme einen unterschiedlich starken Einfluss für die Pathogenese der akuten Pankreatitis haben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cathepsin C reguliert den Schweregrad der akuten experimentellen Pankreatitis durch Beeinflussung der Leukozyteninfiltration und Apoptose. Z Gastroenterol 2016, 54 – KV463
John DS, Aschenbach A, Sendler M, Weiss FU, Pham C, Mayerle J, Lerch MM, Aghdassi AA
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The lysosomal protease Cathepsin C regulates leukocyte invasion and apoptosis in acute pancreatitis. Pancreatology 2016; 16:S34-S35
Aghdassi A, John D, Aschenbach J, Sendler M, Weiß U, Pham C, Mayerle J, Lerch MM
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"Experimental Models on Chronic Pancreatitis." In Chen (Hrsg.): Diagnosis and Management of Chronic Pancreatitis 2017
A.A. Aghdassi, M. Sendler, J. Mayerle, M.M. Lerch
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Cathepsin C Affects Severity of Acute Pancreatitis by Regulating Activation of Neutrophil Enzymes. Pancreas 2017; 46:1386-87
A. Aghdassi, D. John, J. Aschenbach, M. Sendler, F.U. Weiss, J. Mayerle, M.M. Lerch
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Einfluss der Calpaine auf die lysosomale Permeabilisierung und Proteasenaktivierung in der akuten experimentellen Pankreatitis. Z Gastroenterol 2017; 55: e57-e299
DS John, M Sendler, FU Weiss, MM Lerch, AA Aghdassi
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Cathepsin D regulates cathepsin B activation and disease severity predominantly in inflammatory cells during experimental pancreatitis. J Biol Chem. 2018; 293(3):1018-1029
Aghdassi AA, John DS, Sendler M, Weiss FU, Reinheckel T, Mayerle J, Lerch MM
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Cathepsin D reguliert den Schweregrad der akuten Pankreatitis über eine Aktivierung von Cathepsin B und inflammatorischer Zellen. Z Gastroenterol 2018; 56(08): e185
Aghdassi AA, John DS, Sendler M, Weiss FU, Reinheckel T, Mayerle J, Lerch MM
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Endoscopic management of complications of acute pancreatitis: an update on the field. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;12(12):1207-1218
Aghdassi A, Simon P, Pickartz T, Budde C, Skube ME, Lerch MM
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Deficiency of Cathepsin C ameliorates severity of acute pancreatitis by reduction of neutrophil elastase activation and cleavage of E-cadherin. J Biol Chem. 2019; 294(2):697-707
John DS, Aschenbach J, Krueger B, Sendler M, Weiss FU, Mayerle J, Lerch MM, Aghdassi AA
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Depletion of cathepsin C ameliorates severity of acute pancreatitis by reduced activation of elastase in neutrophil granulocytes. Pancreatology 2019; 19:S100
A. Aghdassi, D. John, J. Aschenbach, M. Sendler, B. Krüger, F.U. Weiss, J. Mayerle, M.M. Lerch
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Die lysosomale Protease Cathepsin C beeinflusst über Aktivierung von neutrophilen Serinproteasen die akute Pankreatitis. Z Gastroenterol 2019; 57(09): e224-e225
A. Aghdassi, D. John, J. Aschenbach, M. Sendler, B. Krüger, U. Weiss, J. Mayerle, M. Lerch
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Early trypsin activation develops independently of autophagy in caerulein-induced pancreatitis in mice. Cell Mol Life Sci. 2019 Jul 30
Malla SR, Krueger B, Wartmann T, Sendler M, Mahajan UM, Weiss FU, Thiel FG, De Boni C, Gorelick FS, Halangk W, Aghdassi AA, Reinheckel T, Gukovskaya AS, Lerch MM, Mayerle J
