Molecular mechanisms of monocyte modulation by soluble proteoglycans and their impact on inflammatory renal diseases
Final Report Abstract
Eine sterile Entzündung mit fehlerhafter Termination und darauffolgender Chronifizierung, sowie eine Akkumulation der extrazellulären Matrix (ECM) sind die häufigsten Kennzeichen einer chronischen Nierenerkrankung und renalen Fibrogenese. Als Vorläuferzellen von Makrophagen und dendritischer Zellen übernehmen CD14-positive klassische, intermediäre und CD-16-positive nicht-klassische Blut-Monozyten eine zentrale Rolle in entzündlichen Nierenerkrankungen. Es gibt zunehmend Hinweise dafür, dass infektiöse und sterile entzündliche Erkrankungen mit einer deutlichen Zunahme der proinflammatorischen intermediären und nicht-klassischen Blut-Monozyten assoziiert sind. Die Mechanismen der Modulation des Monozyten-Phänotyps im Blut sind bislang unbekannt. Trotz der wichtigen biologischen Funktionen hinsichtlich Inflammation, sind Monozyten-Subpopulationen in Frühstadien entzündlicher Nierenerkrankungen und ihr Einfluss auf Chronifizierung der Inflammation und Nierenfibrose noch nicht untersucht. Dies war deshalb Ziel des Projektes. In früheren Arbeiten haben wir lösliches Biglycan, ein Proteoglycan der ECM, als endogenen Liganden der Rezeptoren der angeborenen Immunität, Toll-like Rezeptor (TLR)4 und TLR2 identifiziert, das über Rezeptor-vermitteltes Signaling den Ausgang der Entzündung entscheidend beeinflussen. Die Befunde des Projektes zeigen, dass lösliches Biglycan eine Verschiebung des klassischen Monozyten-Phänotyps hin zu intermediären und nicht-klassischen Monozyten bewirkt. Mechanistisch interagiert Biglycan mit TLR4 und stimuliert die Expression von CD16 in Monozyten. Zusätzlich triggert Biglycan die Produktion der Protease ADAMTS1 um CD14 aus der Monozyten-Zelloberfläche abzuspalten. Dadurch entstehen proinflammatorische CD16-positive Monozyten und der Spiegel von löslichem CD14 erhöht sich. Die biologische Relevanz der Befunde wurde zunächst in humaner Sepsis nachgewiesen. Bei septischen Patienten korrelierte die erhöhte Biglycankonzentration im Blut mit einem deutlichen Anstieg von CD16-positiven Monozyten und einem erhöhten Spiegel von löslichem CD14. Daher stellt die Inhibierung der biglycan-vermittelten pro-inflammatorischen Effekte auf Monozyten einen neuen potenziellen therapeutischen Ansatz in der Sepsis dar. Die Konsequenzen der Biglycan-induzierten Phänotypenveränderungen von Monozyten für die renale Entzündung wird in Folge untersucht.
Publications
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