Molekulare Mechanismen und Beeinflussbarkeit der Interaktion löslicher Proteoglycane mit Monozyten und die Konsequenzen für entzündliche Nierenerkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Liliana Schaefer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280926947

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Eine sterile Entzündung mit fehlerhafter Termination und darauffolgender Chronifizierung, sowie eine Akkumulation der extrazellulären Matrix (ECM) sind die häufigsten Kennzeichen einer chronischen Nierenerkrankung und renalen Fibrogenese. Als Vorläuferzellen von Makrophagen und dendritischer Zellen übernehmen CD14-positive klassische, intermediäre und CD-16-positive nicht-klassische Blut-Monozyten eine zentrale Rolle in entzündlichen Nierenerkrankungen. Es gibt zunehmend Hinweise dafür, dass infektiöse und sterile entzündliche Erkrankungen mit einer deutlichen Zunahme der proinflammatorischen intermediären und nicht-klassischen Blut-Monozyten assoziiert sind. Die Mechanismen der Modulation des Monozyten-Phänotyps im Blut sind bislang unbekannt. Trotz der wichtigen biologischen Funktionen hinsichtlich Inflammation, sind Monozyten-Subpopulationen in Frühstadien entzündlicher Nierenerkrankungen und ihr Einfluss auf Chronifizierung der Inflammation und Nierenfibrose noch nicht untersucht. Dies war deshalb Ziel des Projektes. In früheren Arbeiten haben wir lösliches Biglycan, ein Proteoglycan der ECM, als endogenen Liganden der Rezeptoren der angeborenen Immunität, Toll-like Rezeptor (TLR)4 und TLR2 identifiziert, das über Rezeptor-vermitteltes Signaling den Ausgang der Entzündung entscheidend beeinflussen. Die Befunde des Projektes zeigen, dass lösliches Biglycan eine Verschiebung des klassischen Monozyten-Phänotyps hin zu intermediären und nicht-klassischen Monozyten bewirkt. Mechanistisch interagiert Biglycan mit TLR4 und stimuliert die Expression von CD16 in Monozyten. Zusätzlich triggert Biglycan die Produktion der Protease ADAMTS1 um CD14 aus der Monozyten-Zelloberfläche abzuspalten. Dadurch entstehen proinflammatorische CD16-positive Monozyten und der Spiegel von löslichem CD14 erhöht sich. Die biologische Relevanz der Befunde wurde zunächst in humaner Sepsis nachgewiesen. Bei septischen Patienten korrelierte die erhöhte Biglycankonzentration im Blut mit einem deutlichen Anstieg von CD16-positiven Monozyten und einem erhöhten Spiegel von löslichem CD14. Daher stellt die Inhibierung der biglycan-vermittelten pro-inflammatorischen Effekte auf Monozyten einen neuen potenziellen therapeutischen Ansatz in der Sepsis dar. Die Konsequenzen der Biglycan-induzierten Phänotypenveränderungen von Monozyten für die renale Entzündung wird in Folge untersucht.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Bimodal role of NADPH oxidases in the regulation of biglycan-triggered IL-1β synthesis. Matrix Biol 49: 61-81, 2016
  Hsieh LT, Frey H, Nastase MV, Tredup C, Hoffmann A, Poluzzi C, Zeng-Brouwers J, Manon-Jensen T, Schröder K, Brandes RP, Iozzo RV, Schaefer L
  
• A novel biological function of soluble biglycan: Induction of erythropoietin production and polycythemia. Glycoconj J 34: 393- 404, 2017
  Frey H, Moreth K, Hsieh LTH, Zeng-Brouwers J, Rathkolb B, Fuchs H, Gailus-Durner V, Iozzo RV, Hrabě de Angelis M, Schaefer L
  
• Biglycanand sphingosine kinase1-signaling crosstalk regulates the synthesis of macrophage chemoattractants. Int J Mol Sci 2017, 18, 595
  Hsieh LTH, Nastase MV, Roedig H, Zeng-Brouwers J, Poluzzi C, Schwalm S, Fork C, Tredup C, Brandes RP, Wygrecka M, Huwiler A, Pfeilschifter J, Schaefer L
  
• Proteoglycan neofunctions: Regulation of inflammation and autophagy in cancer biology. FEBS J 284:10-26, 2017
  Schaefer L, Tredup C, Gubbiotti M, Iozzo RV
  
• Signaling at the crossroads: Matrixderived proteoglycan- and reactive oxygen species signaling. Antioxid Redox Signal 27:855-873, 2017
  Nastase MV, Janicova A, Wygrecka M, Schaefer L
  
• Biglycan, a novel trigger of Th1 and Th17 cell recruitment into the kidney. Matrix Biol 68-69:293-317, 2018
  Nastase MV, Zeng-Brouwers J, Beckmann J, Tredup C, Christen U, Radeke HH, Wygrecka M, Schaefer L
  
• Danger associated molecular patterns from the extracellular matrix provide temporal control of innate immunity. J Histochem Cytochem 66: 213–227, 2018
  Frevert CW, Felgenhauer J, Wygrecka M, Nastase MV, Schaefer L
  
• Small leucinerich proteoglycans in renal inflammation: two sides of the coin. J Histochem Cytochem 66:261-272, 2018
  Nastase MV, Janicova A, Roedig H, Hsieh LTH, Wygrecka M, Schaefer L
  
• Targeting renal fibrosis: mechanisms and drug delivery systems. Adv Drug Deliv Rev 129:295-307, 2018
  Nastase MV, Zeng-Brouwers J, Wygrecka M, Schaefer L
  
• Danger matrix molecules orchestrate CD14/CD44 signaling in cancer development. Semin Cancer Biol: 62:31-47, 2020
  Roedig H, Damiescu R, Zeng-Brouwers J, Kutija I, Trebicka J, Wygrecka M, Schaefer L