Der Einfluss des Mykobioms auf die alkoholische Lebererkrankung

• Antragstellerin: Dr. Katrin Hochrath
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280800749

Die alkoholinduzierte Leberschädigung ist die häufigste Ursache einer Leberzirrhose weltweit. Der Krankheitsverlauf, beginnend mit der alkoholischen Fettleber bis zum Endstadium der Zirrhose, wird von genetischen und exogenen Faktoren beeinflusst. Zur Krankheitsprogression können auch Veränderungen des intestinalen Mikrobioms beitragen, wobei insbesondere der intestinalen Dysbiose und der Translokation von Bakterien aus dem Darm in die systemische Zirkulation eine kausale Rolle zugeschrieben wird. Voruntersuchungen zeigen, dass chronischer Alkoholkonsum auch zu einem Anstieg der intestinalen Pilzbesiedlung und zu Änderungen der phylogenetischen Zusammen¬setzung führt. Die Bedeutung dieser Veränderungen im Mykobiom für den Verlauf chronischer Leberkrankheiten ist bis heute jedoch gänzlich unbekannt. Gegenstand des vorliegenden Antrags sind daher Untersuchungen zum Einfluss des Mykobioms auf die Inflammation und die Progression der alkoholischen Leberkrankheit. Wir vermuten, dass in Folge der alkoholinduzierten Schädigung der Darm¬barriere Pilze und Pilzprodukte über den systemischen Blutkreislauf zur Leber gelangen und dort die Progression der Leberkrankheit beeinflussen. Zellwandbestandteile von Pilzen wie beta-Glukan können an den Dectin-1-Rezeptor binden und die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren in der Leber induzieren. In Vor-arbeiten konnte bereits gezeigt werden, dass der Dectin-1-Rezeptor auf den leberspezifischen Makrophagen (Kupffer-Zellen) und Sternzellen, die eine zentrale Rolle in der alkoholischen Lebererkrankung und Fibrose spielen, exprimiert wird. Im Rahmen des Forschungsstipendium sollen daher die folgenden Analysen zur Aufklärung der Rolle von Pilzen und Pilzprodukten in der Pathogenese von chronisch alkoholischen Leberkrankheiten erfolgen: (1) Charakterisierung des intestinalen Mykobioms nach chronischem Alkoholkonsum im murinen Modell. (2) Intervention mit Pilzen bzw. Antimykotika während chronischer Alkoholexposition in vivo. (3) Phänotypisierung von Dectin-1-defizienten Mäusen nach chronischem Alkohol-konsum und Charakterisierung der Dectin-1 vermittelten Ausschüttung von in¬flam-matorischen Mediatoren in vitro.Die hier beschriebenen Studien werden erstmals, die quantitativen und qualitativen Unterschiede im Mykobiom bei alkoholischen Lebererkrankungen untersuchen und Anhaltspunkte zum Einfluss des Mykobioms auf die Progression chronischer Lebererkrankung liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Bernd Schnabl