Rolle von Mastzellen bei Rechtsherzhypertrophie

• Antragsteller: Professor Dr. Ralph Schermuly
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280298313

Verschiedene Formen angeborener Herzfehler, pulmonalvaskulärer Erkrankungen oder linksventrikulärer Erkrankungen führen über eine Erhöhung der Nachlast zu einer Hypertrophie des rechten Ventrikels (RV). Die Mechanismen, die zu den strukturellen Veränderungen des rechten Herzens führen, sind im Gegensatz zur Linksherzhypertrophie nicht gut erforscht. Da die RV-Funktion die Prognose bei verschiedenen Patientenkollektiven beeinflusst, ist die Senkung der Nachlast des RV ein therapeutisches Ziel. Dies gelingt allerdings häufig nur zu einem geringen Teil und insbesondere Patienten mit pulmonaler Hypertonie haben trotz maximierter Therapie sehr hohe pulmonalvaskuläre Widerstände. Da die RV-Hypertrophie in Tiermodellen der pulmonalen Hypertonie abhängig von der Reduktion der Nachlast ist, haben wir ein Tiermodell der RV-Hypertrophie durch Ligatur der Pulmonalarterie entwickelt. In dem Modell des Pulmonalarterien-Bandings (PAB) können funktionelle Parameter über Echokardiographie und Kathethermessung sowie strukturelle Parameter, wie Fibrosierung und Kapillarisierung durch histomorphometrische Techniken bestimmt und neue Therapien entwickelt werden. In Vorarbeiten konnten wir eine mögliche Beteiligung von Mastzellen bei der RV-Hypertrophie zeigen. Wir planen daher in diesem Projekt die Untersuchung der Rolle der Mastzellen, indem erstens systematisch Anzahl, Lokalisation und Degranulierungsgrad der Mastzellen untersucht wird. Begleitend planen wir die Generation chimerer Mäuse (Knochenmark-Transplantation von Enhanced Green Fluorescence Protein in Wildtyp-Tiere), um die Herkunft der Mastzellen zu untersuchen (resident vs zirkulierend). Zweitens, planen wir den Einsatz Mastzell-defizienter WBB6F1-KitW/KitW-v Mäuse in dem PAB Modell. Drittens, wollen wir Rolle der Chymase, einer Mastzell-Protease, untersuchen, indem Chymase-defiziente Tiere (mMCP-4- und mMCP-5 Knockout Mäuse) herangezogen werden. In Kokulturexperimenten von Knochenmarks-generierten kultivierten Mastzellen aus Wildtyp- und Knockout-Mäusen mit Kardiomyozyten und Kardiofibroblasten soll der Einfluss sezernierter Mediatoren auf Differenzierung und Kollagensynthase untersucht werden. Weiterhin planen wir die Untersuchung der RV-Hypertrophie nach PAB in den Chymase-Knockout Mäusen. Viertens wollen wir die therapeutischen Effekte von dem Mastzellstablisator Cromolyn zeigen, indem therapeutisch in das Krankheitsgeschehen eingegriffen wird. Schließlich wollen wir auf Ebene des postulierten Effektorproteins Chymase intervenieren, indem die Wirksamkeit des Chymase Hemmstoffs BCEAB auf funktionelle und strukturelle Parameter im PAB Modell getestet werden soll. Zusammenfassend soll in diesem Projekt auf verschiedenen Ebenen die Beteiligung von Mastzellen und deren Proteasen bei der Rechtsherzhypertrophie untersucht werden. Basierend auf diesen Untersuchungen kann perspektivisch eine Stabilisierung der RV-Funktion gelingen sowie die Progression der strukturellen Veränderungen aufgehalten werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen