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Projekt
Rolle der Tight Junctions in der Gallensteinformation unter Hypothyreose
Antragstellerin
Dr. Denise Zwanziger
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2015 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280203360
Hypothyreose ist häufig assoziiert mit hepatischen Veränderungen da die Leber ein wichtiges Organ im Schilddrüsen(SD)hormon-Metabolismus darstellt. Darüber hinaus ist unter Hypothyreose das Risiko einer Gallensteinerkrankung erhöht. Eine Publikation korrelierte unter Verwendung von Daten einer epidemiologischen Studie (SHIP) die Assoziation einer SD-Fehlfunktion mit Gallensteinerkrankungen. Dabei wurde eine Beziehung einer hohen TSH Serumkonzentration mit Gallensteinerkrankungen unter der männlichen Bevölkerung beobachtet, wohingegen Frauen keine solche Assoziation aufzeigten. Im Gegensatz dazu weist ohne Bezug einer SD-Fehlfunktion normalerweise das weibliche Geschlecht eine erhöhte Prävalenz an Gallensteinerkrankungen auf. Diese Beobachtungen führen zur Hypothese eines geschlechtsspezifischen Zusammenhanges einer Hypothyreose und Gallensteinerkrankungen.Tight Junction (TJ) Proteine wie Claudin-1 und Claudin-2 sind an der Regulation der parazellulären Barriere-Integrität sowie Permeabilität von Epithelzellen involviert. Biliäre Erkrankungen können mit veränderter Claudin-1 Expression oder Mutation im Patienten assoziiert sein. In Mäusen mit Claudin-2 Defizienz konnte eine vermehrte Prävalenz zur Gallensteinformation beobachtet werden.In ersten Vorversuchen wurde ein geschlechtsspezifischer Einfluss der Hypothyreose auf die hepatische Claudin-1 und Claudin-2 Expression im Mausmodell beobachtet. Während in männlichen Tieren die Expression beider Claudine unter Hypothyreose vermindert ist, zeigen weibliche, hypothyreote Tiere eine verstärkte Expression von Claudin-1 und Claudin-2. Ferner weisen ohne Induktion einer SD-Fehlfunktion weibliche Mäuse eine geringere hepatische Claudin-1 und Claudin-2 Expression auf als männliche Mäuse.Daher postulieren wir, dass die verminderte hepatische Claudin-1 und Claudin-2 Expression in hypothyreoten männlichen Mäusen sowie das bereits beschriebene erhöhte Risiko einer biliären Erkrankung unter Claudin-1 Verminderung und der beobachteten erhöhten Neigung zur Gallsteinbildung bei muriner Claudin-2 Defizienz eine mögliche Erklärung liefern könnten weshalb Gallensteinerkrankungen häufiger bei hypothyreoten Männern als bei hypothyreoten Frauen beobachtet werden. Innerhalb des beantragten Projektes soll mittels eines Gallenstein- suszeptiblen Mausmodells die Rolle sowie der funktionelle Mechanismus der TJ in der Gallensteinbildung unter Hypothyreose untersucht werden. Weiterhin sollen mittels Transkriptom- und Proteomanalysen murine Marker zur Schilddrüsenhormon-abhängigen Gallensteinbildung validiert werden. Die dabei erzielten Ergebnisse können zu einem besseren Verständnis des pathogenen Charakters der Gallensteinerkrankungen unter SD-Fehlfunktion führen und sind von Interesse innerhalb des Thyroid Trans Act SPP 1629 Programms, welches die Fragestellung zur Definition einer gesunden und erkrankten SD-Funktion klären möchte.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
