Detailseite
Projekt
Die Funktion der murinen Schilddrüsenhormon-Transporter Mct8 und Oatp1c1 im Skelettmuskel, im kardiovaskulären und metabolischen System
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Heike Heuer; Professor Dr. Jens Mittag
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2015 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280025311
Da die Wirkung als auch der Metabolismus der Thyroid Hormone (TH) durch intrazelluläre Prozesse bestimmt wird, müssen diese Hormone zunächst in ihre Zielzellen aufgenommen werden. Die zelluläre Aufnahme wird vermittelt durch TH Transportern, von denen der Transporter MCT8 bisher am besten charakterisiert ist. Patienten mit inaktivierenden Mutationen im MCT8 Gen leiden an einer schweren Form der mentalen Retardierung und neuromuskulären Symptomen. Ein weiteres Kennzeichen dieser Erkrankung, die auch als Allan-Herdon-Dudley Syndrom (AHDS) bezeichnet wird, sind stark erhöhte T3 Spiegel in der Zirkulation, die wiederum zu thyrotoxischen Symptomen wie Hypermetabolismus, Fett- und Muskelschwund wie auch Herzrasen führen können. Um die exakten molekularen Ursachen dieser Symptome zu ergründen, haben wir Mct8 defiziente Mäuse generiert, in denen zusätzlich auch der T4-spezifische Transporter Oatp1c1 ausgeschaltet ist. Diese sog. Mct8/Oatp1c1 doppel knockout (dko) Mäuse haben wie die Patienten erhöhte T3 Konzentrationen im Blut, während der Transport von TH in das Gehirn stark vermindert ist. Aufgrund des zentralnervösen TH-Mangels zeigen die Mäuse Lerndefizite und sind lokomotorisch stark eingeschränkt. Im Rahmen dieses Projektes möchten wir nun die Konsequenzen einer Mct8/Oatp1c1 Deletion auf die Innervierung, Funktion und Regeneration des Skelettmuskels untersuchen. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass beide TH- Transporter, Mct8 und Oatp1c1 eine besondere Funktion während der Proliferation bzw. der Differenzierung von Satelliten-Zellen, den Stammzellen des Muskels, ausüben. Mit Hilfe von zell-spezifischen Mct8 und/oder Oatp1c1 defizienten Tieren möchten wir untersuchen, in wie weit die Muskelregenerierung nach Verletzung durch das Fehlen dieser Transporter beeinträchtigt ist. Des weiteren möchten wir Mct8/Oatp1c1 dko Mäuse detailliert hinsichtlich der Funktionalität des kardiovaskulären Systems sowie des Energiehaushaltes untersuchen. Hierfür planen wir, Herzfrequenz, Körpertemperatur sowie Energieeffizienz der TH-Transporter ko Tiere unter verschiedenen Temperatur-Bedingungen zu messen und systemische Effekte von gewebespezifischen Auswirkungen durch ex vivo Untersuchungen bzw. nach pharmakologischer Deinnervierung zu definieren. Als therapeutische Massnahme für Patienten mit AHDS wird derzeit die Gabe von Triac (TA3) erwogen, welches als TH Analog thyromimetische Wirkungen insbesondere während der Gehirnentwicklung ausüben soll. Es ist jedoch noch unklar, in welcher Weise eine Gabe von TA3 TH-Signalwege in peripheren Organe beeinflusst. Um mögliche positive wie auch negative Folgen einer TA3-Behandlung abzuschätzen, möchten wir in unserem Mct8/Oatp1c1 dko Maus-Modell untersuchen, welche Auswirkungen TA3 auf die neuromuskulären, kardiovaskulären und metabolischen Parameter hat. Zusammenfassend erwarten wir von unseren Studien neue, klinisch relevante Erkenntnisse zu den pathogenen Mechanismen, die dem AHDS zugrunde liegen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
