Molekulare und genetische Charakterisierung der Sorting Nexin 10 R51Q-Mutation und anderer Mutationen, Auslöser von Osteopetrose in palästinensischen Sippen

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Tuckermann
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279908667

Autosomal rezessive Osteopetrose (ARO) ist eine schwerwiegende Erbkrankheit bei Kindern, charakterisiert durch ein abnormes Knochenwachstum aufgrund einer defizienten Knochenresorption. ARO ist eine seltene Erkrankung mit einer hohen Prävalenz in Bevölkerungsgruppen mit hohen Inzuchtraten. 2012 wurde in palästinensischen Bevölkerungsgruppen eine Mutation in dem Gen Sorting Nexin 10 (SNX10) entdeckt, die zu einem Austausch von Arginin zu Glutamin führt (SNX10 R51Q) und mit Osteopetrose assoziiert ist. Seitdem wurden in verschiedenen Bevölkerungsgruppen der Welt weitere Mutationen im SNX10-Gen identifiziert, die Osteopetrose auslösen. Die Standard-Behandlung von ARO besteht in der Transplantation gesunder hämatopoetischer Stammzellen mit dem Ziel, den Defekt der Knochen-resorbierenden Osteoklasten mit Wildtyp-Zellen aufzuheben. Allerdings wird eine erfolgreiche Therapie erschwert durch eine späte Diagnose der Krankheit und folglich eine späte Transplantation, durch unbekannte Effekte heterozygoter Donorzellen, durch einen niedrigen Spender-Chimärismus nach Transplantation und durch unbekannte Effekte der Mutation, die zu Symptomen in transplantierten Patienten beitragen. In einem translationalen Forschungsansatz untersuchen wir die Populationsgenetik, entwickeln transgene Mausmodelle und analysieren zellbiologische Mechanismen des Osteoklastendefekts. In den ersten 16 Monaten des trilaterale Konsortiums mit Wissenschaftlern aus Palästina, Israel und Deutschland haben wir das Bewußtsein für eine genetische Beratung über die Erkrankung in der Bevölkerung und in den lokalen Regierungen gestärkt. Wir haben SNPs und STRs des Lokus erfolgreich kartiert, neue betroffene Familien gefunden und eine bislang unbekannte Mutation in ARO identifiziert. Mit der Entwicklung der SNX10 R51Q Knock-In Maus haben wir das erste Knock-In Mausmodell für eine ARO-Mutation etabliert, dessen Phänotyp dem der Patienten sehr ähnlich ist. Wir haben einen neuen Osteoklasten-Phänotyp entdeckt, der eine unbegrenzte Fusion und eine nicht-funktionale Resorption aufweist. Diese Entdeckung weist auf bislang ungeklärte Fragen der Osteoklastenfusion hin, die über die Osteopetrose hinaus auch für häufige Erkrankungen wie Osteoporose und Krebs von großer Bedeutung ist. Unser Ziel ist es nun, die Häufigkeit der SNX10 R51Q- und einer weiteren neu-entdeckten Mutation in Palästina zu ermitteln. Desweiteren werden wir die Osteoklasten-autonomen und -nicht-autonomen Veränderungen in SNX10 R51Q Knock-In und den Knock-Out Mäusen untersuchen, um Defekte zu ermitteln, die in Patienten selbst nach einer Transplantation auftreten. Wir werden die molekularen Mechanismen von SNX10 während Osteoklasten-Fusionsprozessen aufklären. Unsere Erkenntnisse werden den Patienten zugute kommen und Auswirkungen auf die Knochenbiologie im allgemeinen haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel, Palästina
• Kooperationspartner: Dr. Fadi Thalji
• ausländische Mitantragsteller: Professor Ari Elson, Ph.D.; Professor Benjamin Geiger, Ph.D.; Professor Moien Kanaan, Ph.D.