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Projekt
Rolle des Wnt-Signalwegs in klassischen und nicht-klassischen Schilddrüsenhormon-vermittelten Effekten (T0-T4) auf den Knochen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Lorenz C. Hofbauer; Professorin Dr. Martina Rauner
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2015 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279702646
Schilddrüsenhormone (SDH) sind essenzielle Regulatoren der skeletalen Entwicklung und Erkrankungen der Schilddrüse sind mit einem erhöhten Frakturrisiko assoziiert. Eine Hyperthyreose steigert den Knochenumsatz, indem sie die Aktivität der Osteoblasten und Osteoklasten fördert, allerdings in Richtung eines vermehrten Knochenabbaus. Die molekularen Mechanismen hierfür sind jedoch unzureichend erforscht, insbesondere was die Osteoblastenfunktion betrifft. Vor kurzem wurden Thyronamine (TAMs) identifiziert, welche chemisch mit SDH verwandt sind und ähnliche Effekte ausüben. Ihre Wirkung auf den Knochen wurde bislang nicht untersucht. Basierend auf unseren Vordaten, dass eine Hyperthyreose in der Maus mit einer Modulation von Wnt-Inhibitoren einhergeht, stellen wir die Hypothese auf, dass der Wnt-Signalweg einen entscheidenden Mechanismus zur Regulation der Osteoblastenfunktion und somit des Knochenumbaus in der Hyperthyreose darstellt. Des Weiteren postulieren wir, dass TAMs ebenso wie klassische SDH einen Einfluss auf die Knochenhomöostase nehmen. Um unsere Hypothesen zu überprüfen werden wir die Effekte der klassischen SDH auf die Expression der Wnt-Inhibitoren Dickkopf-1 (DKK1) und Sklerostin, zwei Schlüsselregulatoren der Knochenhomöostase untersuchen und die zugrunde-liegenden Mechanismen sowie deren Regulation und Einfluss auf den Knochenumsatz identifizieren. Mittels neutralisierender Antikörper gegen Sklerostin in hyperthyreoten Mäusen soll das therapeutische Potenzial dieses Signalwegs untersucht werden. Darüber hinaus, werden wir den Einfluss von TAMs auf den Knochenumbau sowie auf die Regulation von DKK1 und Sklerostin adressieren. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen von SDH/TAM auf den Knochen könnte zu verbesserten Strategien beim Management der Osteoporose von Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen führen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
