Epigenetische Regulation der hepatischen Genexpression in der Pathogenese von Insulinresistenz

• Antragstellerin: Professorin Dr. Henriette Kirchner
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279373746

Epigenetische Regulation der hepatischen Genexpression in der Pathogenese von InsulinresistenzIn früheren Studien, konnten ich und andere zeigen, dass die DNS-Methylierung in Leber, Fettgewebe und Blut von adipösen Personen und Typ-2-Diabetikern im Vergleich zu gesunden Personen verändert ist. Basierend auf diesen Vorarbeiten untersucht mein Emmy Noether Projekt die Hypothese, dass externe Faktoren wie Übergewicht über Veränderung der DNS-Methylierung das genetische Profil der Leber in einem pathologischen Zustand verankern, der zur Insulinresistenz und zur Entwicklung von Typ 2 Diabetes beiträgt. Ergänzende Ziele für das sechste Jahr der Förderung sind:1.1 Genomweite microRNA and DNA-Bisulfit Sequenzierung (WGBS) Analyse in Leber von adipösen Personen mit oder ohne Typ-2 Diabetes2.4. Metabolische Charakterisierung von Galnt18-/- MäusenWährend der ersten Förderperiode wurden Leberbiopsien von adipösen Personen mit und ohne T2D gesammelt. Weiterhin wurde eine longitudinale Mausstudie durchgeführt, in der Mäuse mit Hochfettdiät gefüttert und nach 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8 und 12 Wochen Leber entnommen wurde. In diesen Proben (n= 96 human und n= 96 Maus) soll nun in dem neuen Teilprojekten 1.1 die Analyse der genomweiten microRNA and WGBS Daten vertieft und validiert werden, um die genauen epigenetischen Veränderungen zu untersuchen, die bei der Entstehung von T2D beteiligt sind. Für wenige Gene konnte bereits während der ersten Förderperiode gezeigt werden, dass sie in der Leber epigenetischer Regulation unterliegen und dass diese in T2D gestört ist. Eine genom-weite Kartographie der dysregulierten DNS Methylierung ist jedoch viel effizienter und aufschlussreicher, als die bis jetzt benutzte locus-spezifische Analyse. Weiterhin bietet sich durch die genomweite Analyse die Möglichkeit, neue Biomarker zu entdecken. In dem neu ergänzten Ziel 2.4. wird die metabolische Charakterisierung der Galnt18 knockout Mäuse (Galnt18-/-) durchgeführt. GALNT18 ist für die Synthese von Glykoproteinen nötig, es ist jedoch wenig über die allgemeine Funktion bekannt. Weiterhin wurde bisher nicht beschrieben, dass GALNT18 eine Rolle in der Regulation des Glucose- und Energiestoffwechsels spielt. Die Galnt18-/- Mäuse befinden sich momentan in der Vermehrungszucht an der Universität zu Lübeck und erste Daten zeigen, dass die Mäuse verringerte Blutglucose- und Insulinspiegel haben. Die Metabolische Charakterisierung der Tiere beinhaltet Messung des Körpergewichts, der Futteraufnahme, der Körperzusammensetzng, der Glucose- und Insulintoleranz sowie Bestimmung des Energieverbrauchs mittels indirekter Kalorimetrie. Diese Messungen werden unter normalen Fütterungsbedingungen und während Fütterung mit Hochfett-Diät durchgeführt. Die Identifikation neuer Diabetesgene ist besonders wichtig zur kompletten Erforschung der Krankheitspathogenese und für die Entwicklung zukunftsträchtiger Therapiestrategien.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen