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Projekt
Bedeutung des kutanen Komplement C3 an der Pathogenese von Pemphigoid Erkrankungen
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269234613
Die Aktivierung des Komplementsystems trägt entscheidend zur Pathogenese von Pemphigoid-Erkrankungen (PE) bei. Diese Aussage stützt sich auf den Nachweis von Komplementablagerungen in der Haut von Patienten mit PE sowie den Schutz vor der Induktion einer experimentellen PE in Mäusen mit genetischer Defizienz in bestimmten Komplementkomponenten. Bisher fokussierten sich Untersuchungen zum Komplementsystem bei PE vor allem auf das Anaphylatoxin C5a und dessen Rezeptor C5aR1. Im Gegensatz hierzu ist die Rolle von Komplementspaltprodukten weitgehend unbekannt, die nicht zu den Anaphylatoxinen gehören, wie z.B. dem Opsonin C3b. Dies ist auch deshalb überraschend, weil C3-Ablagerungen entlang der dermo-epidermalen Junktionszone (DEJ) eine wesentliche Rolle in der PD Diagnose einnehmen. Basierend auf Vorarbeiten gehen wir davon aus, dass C3-Opsonine entscheidend zur PE Pathogenese beitragen: (i) in PE-Mausmodellen ist die Manifestation eines klinischen Phänotyps mit der Induktion Komplement-aktivierender Antikörper assoziiert, und es entstehen entlang der DEJ (Auto)Immunkomplexe (IC), die C3b gebunden haben. (ii) In projektspezifischen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass diese opsonierten IC im Vergleich zu nicht-opsonieren IC die Aktivierung neutrophiler Granulozyten, die essentiell für die PD Pathogenese sind, deutlich steigern. (iii) IC- und C3b-getriebene Entzündungsreaktionen rufen eine weitere C3 Produktion in der Haut hervor. Wir konnten außerdem zeigen, dass lokal produziertes C3 einen wesentlichen Einfluss auf die Induktion von Antikörpern gegen Antigene in der Haut hat. Diese Beobachtungen unterstreichen unsere Hypothese, dass C3-Opsoninen eine zentrale Rolle in der PE Pathogenese zukommt. Auf der einen Seite könnte hierdurch die Entzündung in der Haut perpetuiert, zum anderen die Bildung von weiteren PE- Autoantikörpern unterhalten werden. Daher erscheint die systemische und/oder lokale Blockade von C3b in der Haut eine mögliche Strategie zur Behandlung von PD-Patienten zu sein. Ziel des P7 ist es, die bisher unbekannte Rolle von C3 in der PE-Pathogenese zu untersuchen. Hierfür werden wir bei PE (i) die C3-Produktion in der Haut bei PE zeitlich auflösen und dessen Quellen identifizieren, (ii) die Interaktionen zwischen kutaner Entzündung und C3-Produktion charakterisieren, (iii) die Rolle des in der Haut produzierten C3 für die Initiierung und Aufrechterhaltung der humoralen Autoimmunantwort aufklären, und (iv) in PE-Mausmodellen das therapeutische Potential einer C3-Blockade evaluieren. Hierfür sind sowohl Expertise im Bereich von PE und deren Modellen (Ludwig) als auch tiefgehende Kenntnisse zu C3-Opsoninen und deren immunregulatorischen Funktionen erforderlich (Verschoor). Die bereits erfolgte Zulassung bzw. klinische Prüfung von C3-gerichteten Therapien für andere Indikationen unterstreicht die Aktualität des Projektes und ermöglicht perspektivisch eine rasche Umsetzung der hier gewonnenen Erkenntnisse in die klinische Anwendung.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
