Mechanismen der Postpartum-assoziierten Arrhythmogenese im Long-QT Syndrom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Katja Elisabeth Odening
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278990290

Erkrankungen kardialer Ionenkanäle sind häufige Ursachen des plötzlichen Herztodes junger Menschen. Beim angeborenen Long-QT Syndrom Typ 2 (LQT2) bedingen Mutationen im Gen des kardialen HERG-Ionenkanals eine pathologisch verlängerte Repolarisation und eine hohes Risiko für ventrikuläre Rhythmusstörungen, die zu Synkopen und dem plötzlichen Herztod führen können. Erwachsene LQT2 Patientinnen haben ein deutlich höheres Risiko für letale Arrhythmien als Männer. Während der Postpartumphase ist dieses Risiko zusätzlich 4-fach erhöht. Trotz dieser klinischen Beobachtung wurde bisher nicht untersucht, ob und wie die während des Postpartums sezernierten Hormone Oxytocin und Prolaktin pro-arrhythmisch wirken. Wir postulieren, dass Oxytocin und Prolaktin sowohl durch eine Modifikation des arrhythmogenen Substrates (regional heterogene Verlängerung der kardialen Repolarisation) als auch über eine Erhöhung der Empfindlichkeit gegenüber pro-arrhythmischen sympathischen Triggern zu dem erhöhten postpartalen Arrhythmierisiko beitragen. Wir haben transgene LQT2 Kaninchenmodelle (HERG-G628S) generiert, die den menschlichen LQTS-Phänotyp mit QT-Verlängerungen, spontanen ventrikulären Tachykardien und dem plötzlichen Herztod imitieren und - ebenso wie Patientinnen - eine sehr hohe postpartale Mortalität durch Rhythmusstörungen aufweisen. Somit steht uns mit dem transgenen LQT2 Kaninchen erstmalig ein Tiermodell zur Verfügung, das es ermöglicht, Mechanismen der Postpartum-assoziierten Arrhythmogenese beim LQTS sowohl in vivo als auch ex vivo auf der Herzebene, der zellulären und der molekularen Ebene zu untersuchen.Ziel unseres Projektes ist es, in transgenen LQT2 Kaninchen die Beeinflussung der Arrhythmogenese, der (regionalen) kardialen Repolarisation und der Expression, Phosphorylierung und Funktion kardialer Ionenkanäle/Transporter durch die Postpartum-Hormone Oxytocin und Prolaktin zu analysieren. Wir nutzen dazu in vivo EKG-Monitoring, ex vivo monophasische Aktionspotentialmessungen, Expressionsanalysen kardialer Ionenkanäle und Ca2+-Transportproteine auf mRNA und Proteinebene sowie zelluläres Patch Clamping, um die Mechanismen der postpartum-assoziierten Arrhythmogenese auf multiplen Ebenen zu analysieren. Abschließend werden die experimentell erhobenen Daten in ein in silico LQT2 Herzmodell integriert und getestet, inwieweit diese hormonell-bedingten Änderungen zu vermehrten Arrhythmien führen.Unser langfristiges Ziel ist es, die Erkenntnisse zu den Mechanismen der postpartum-assoziierten Arrhythmogenese translational auch in der Beratung und Therapieoptimierung von LQTS Patienten zu nutzen und konkrete Empfehlungen zum Verhalten von LQTS Patientinnen (z.B. während des Stillens und bezüglich einer postpartalen Oxytocin-Gabe) abzuleiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartner: Dr.-Ing. Gunnar Seemann