Genomics and epigenomics approaches to characterize novel therapy targets in Ewing sarcoma
Hematology, Oncology
Final Report Abstract
Das Ewing-Sarkom (ES) ist ein hochmaligner Knochen- und Weichteil-Tumor, der vorwiegend die Becken- und Oberschenkelknochen befällt. Das ES stellt die zweithäufigste Art von Knochenkrebs im Kindes- und Jugendalter dar und metastasiert bereits früh in Lunge und weitere Knochen. Obwohl die Überlebensraten kindlicher Krebserkrankungen in den letzten Jahren gestiegen sind, erreichen nur ca. 2/3 aller pädiatrischen Ewing-Sarkom Patienten ohne Metastasen langanhaltende Remissionen nach vorausgegangener multimodaler Chemotherapie. Patienten mit anfänglichen Metastasen haben hingegen nur eine 5-Jahres-Überlebensrate von durchschnittlich 25 %. Daher ist eine Aufklärung der Pathogenesemechanismen des ES sowie die damit einhergehende Identifizierung von Zielmolekülen für neue therapeutische Anwendungen von hoher Bedeutung, um die Therapieoptionen beim ES zu verbessern und somit die Sterblichkeitsrate zu senken. Unsere Studien zeigten erstmalig die Bedeutung des Fibroblast Growth Factors FGFR1 beim Ewing Sarkom sowohl in vitro als auch in vivo. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass FGFR1 einen Angriffspunkt für zielgerichtete Therapien im Ewing Sarkom darstellt. Am klinischen Beispiel eines rezidivierten Ewing Sarkom Patienten ohne weitere Therapieoptionen konnten wir zeigen, dass eine Behandlung mit dem FGFR1 Inhibitor Ponatinib zu einem Rückgang der Tumoraktivität führte. Eine Untersuchung der Wirksamkeit von FGFR1-Inhibitoren in klinischen Studien könnte somit zu einer Verbesserung der Therapieoptionen beim Ewing-Sarkom beitragen.
Publications
- Deep Sequencing in Conjunction with Expression and Functional Analyses Reveals Activation of FGFR1 in Ewing Sarcoma. Clin Cancer Res. 2015 Nov 1;21(21):4935-46
Agelopoulos K, Richter GH, Schmidt E, Dirksen U, von Heyking K, Moser B, Klein HU, Kontny U, Dugas M, Poos K, Korsching E, Buch T, Weckesser M, Schulze I, Besoke R, Witten A, Stoll M, Köhler G, Hartmann W, Wardelmann E, Rossig C, Baumhoer D, Jürgens H, Burdach S, Berdel WE, Müller-Tidow C
(See online at https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2744) - The endochondral bone protein CHM1 sustains an undifferentiated, invasive phenotype, promoting lung metastasis in Ewing sarcoma. Mol Oncol. 2017 Sep;11(9):1288-1301
von Heyking K, Calzada-Wack J, Göllner S, Neff F, Schmidt O, Hensel T, Schirmer D, Fasan A, Esposito I, Müller-Tidow C, Sorensen PH, Burdach S, Richter GHS
(See online at https://doi.org/10.1002/1878-0261.12057)
