Entwicklung neuer Therapieoptionen basierend auf der Analyse von synthetic lethality in Ewing Sarkomen

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Müller-Tidow
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278765452

Ewing Sarkome (ES) sind hoch maligne Knochen- und Weichteilneoplasien die vorwiegend in der Pelvis und Langknochen bei Kindern und Adoleszenten entstehen und eine frühe Metastasierung in Lunge und Knochen zeigen. Die Lebenserwartung bei Patienten mit pädiatrischen Neoplasien hat sich in den letzten Jahren erhöht. Trotzdem erreichen nur zwei Drittel von ES Patienten ohne Metastasierung bei Diagnose lang anhaltende Remissionen durch multimodale Therapieansätze. Patienten mit fortgeschrittenen ES haben eine noch schlechtere Prognose. Genetisch sind ES durch balancierte, chromosomale EWS/ETS Translokationen charakterisiert, die zur Expression onkogener, chimärer Transkriptionsfaktoren (EWS-ETS) führen, die gegenwärtig nicht therapeutisch addressierbar sind. Andere somatische Mutationen die potentiell zur Tumorentwicklung beitragen können wurden nur mit geringer Frequenz beobachtet. Wir haben kürzlich EZH2 als einen wichtigen Treiber der Metastasierung in ES charakterisiert. Außerdem haben wir Genom- und Exomsequenzierungen von primären ES durchgeführt. Wir haben hier verschiedene rekurrente Genmutationen mit niedriger Frequenz beobachtet. Interessanterweise identifizierten wir eine aktivierende Punktmutation im FGFR1 Gen, häufige Amplifikation dieses Genorts (31.7%) und generell erhöhte Expression in Primärtumoren, die nahelegte, dass eine signifikante FGFR1 Aktivität ein wichtiges Merkmal dieser Erkrankung ist. Die diversen mit einer FGFR1 Aktivierung und mit EZH2 assoziierten epigenetischen Mechanismen deuten auf eine Kombination epigenetischer und genetischer Veränderungen hin. Das Hauptziel dieses Antrags ist daher die Charakterisierung der therapeutischen Behandlungsmöglichkeiten relevanter Mechanismen der Tumorentstehung in ES.Wir werden in einem screen durch CRISP/Cas9-generierte Gendeletionen mit verschiedenen sublethalen Dosen von Ponatinib in verschiedenen ES Linien kombinieren. Außerdem werden wir Zellklone mit Gen-Deletionen von Genen mit beschriebener Bedeutung für die Metastasierung von ES herstellen und in einem screen mit einer CRISP/Cas9-Genbilbliothek auf synthetic lethality Gendefekte untersuchen. Aussichtsreiche Kombinationen von Kandidaten werden zusammen mit genomischen, epigenomischen und klinischen Daten evaluiert. Ihre mögliche pharmakologische Modulation wird in präklinischen Modellsystemen getestet. Wir erwarten ein besseres Verständnis von Schlüsselmechanismen der malignen Transformation das uns helfen soll die Therapie bei ES zu verbessern und die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten bei Tumoren fördern soll.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen