Untersuchung der Rolle von adulten perivaskulären Progenitoren in vaskulärer Homeostase, Sklerose und Verkalkung bei chronischer Niereninsuffizienz.

• Antragsteller: Professor Dr. Rafael Kramann
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278107546

Vaskuläre Remodellierungsprozesse mit Sklerose und Kalzifikation führen Zentral zu erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei chronischer und terminaler Niereninsuffizienz (CKD/ESRD). Die zugrundeliegenden pathophysiolgischen Vorgänge sind nur unzureichend aufgeklärt. Neuere Arbeiten, darunter auch unsere eigenen, legen nahe, dass mesenchymalen Stamzellen (MSC) als residente Progenitoren der Gefäßwand eine wichtige Rolle dabei zukommt. Wir haben kürzlich entdeckt das Gli1, ein Transkriptionsfaktor aus dem Hedgehog (Hh) Signalweg, in adulter homöostase spezifisch in einer perivaskulären MSC Population exprimiert wird. Wir konnten zeigen das diese Zellen eine wichtige Progenitorpulation für Myofibroblasten darstellen und nach Organverletzung Fibrose und Organversagen verursachen. Unsere Vorarbeiten deuten auch auf eine Bedeutung dieser Zellen in vaskulärer Remodellierung und Sklerose hin. Im vorliegend Antrag stellen wir die Hypothese auf, dass diese perivaskuläre Zellpopulation während Homöostase und nach akuter Verletzung eine wichtige Progenitorpopulation für Reperaturvorgänge der Gefäßwand ist. Während chronischer Verletzung bei CKD/ESRD kommt es allerdings zur transdifferenzierung der Zellen in Myofibroblasten und osteoblasten ähnliche Zellen die vaskuläre Sklerose und Verkalkung vermitteln. Um diese Hypothese zu Überprüfen werden wir zunächst genetische fate-tracing und Ablationsexperimente in Gefäßhomöostase und normaler Alterung, akuter Gefäßerverletzung und chronischer Niereninsuffizienz mit Gefäßverkalkung durchführen. Unsere Vorarbeiten weisen auf eine ähnliche Zellpopulation im Menschen hin. Wir werden diese human Zellpopulation in Homoöostase und vaskulärer Pathologie bei CKD charakterisieren. Die CRISPR/Cas9 Technik werden wir benutzen um eine Methode zur genetischen Markierung, Verfolgung und klonalen Analyse der Progenitoren in humaner arterieller Gewebekultur zu entwickeln. Darüberhinaus werden wir mittels pharmakologischer Modulation und CRISPR/Cas9 knockout Experimenten von Schlüsselproteinen Untersuchen welche Rolle der Hh Signalweg in Selbsterneuerung, Aktivierung und Expansion der adventitiellen Progenitor-Zellen in Homoöstase und vaskulärer Pathologie spielt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen