Verständnis der Rolle der Dottersack-abgeleiteten Vorläuferzellen zur Erzeugung von Fettgewebe-Makrophagen und die Entwicklung von Insulinresistenz

• Antragsteller: Privatdozent Tamás Röszer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277878931

Insulinresistenz (IR) ist eine unheilbare metabolische Störung, welche pandemische Ausmaße annimmt und voraussichtlich bis 2030 eine weltweit führende Morbidität erreicht. Fettgewebe-Makrophagen (ATMs) wurden als wichtige Akteure in der IR-Entwicklung identifiziert. Daher stellt die Steuerung der Entwicklung von ATMs eine direkte Behandlungsstrategie gegen IR dar. Dieses Projekt wurde initiiert um die Stammzellherkunft und Mechanismen der Wiederaufstockung der ATMs zu verstehen und um schließlich neue Möglichkeiten zur Behandlung oder Prävention der IR zu finden. Innerhalb dieses Projekts konnten bereits Schlüsselkonzepte der Entwicklung der ATMs aufgedeckt werden: Unsere Ergebnisse zeigen, dass (a) ATM Vorläuferzellen sich pränatal von hämatopoetischen Stammzellen des Dottersacks (YS) entwickeln und (b) sich im adulten Fettgewebe hauptsächlich durch Selbsterneuerung erhalten. Monozyten aus dem Blut spielen bei der Erhaltung der ATMs eine nebensächliche Rolle. Wir konnten zeigen, dass eine erhöhte Selbsterneuerung der ATMs zu gesünderem Fettgewebe und reduzierter IR führt und dass (c) die Selbsterneuerung von Signalen aus dem Fettgewebe bestimmt wird. Des Weiteren weisen unsere noch unveröffentlichten Daten auf eine unerwartete, metabolische Rolle der Dottersack-abgeleiteten ATMs (YS-ATMs) hin: Sie konvertieren Lipide aus der Muttermilch in Etherlipide um, welche einen thermogenetischen und fettverbrennenden Phänotyp des Fettgewebes in Neugeborenen erhalten. Darüber hinaus zeigen die Daten, dass dieser Mechanismus im Adultstadium zur Reduktion der IR eingesetzt werden kann. Wir sind an einem entscheidenden Punkt angelangt, der stark darauf hindeutet, dass YS-ATMs kritisch für die Gesundheit des Fettgewebes sind und dass YS-ATMs die physiologische Funktion des Fettgewebes bei IR wiederherstellen können. Dieser Mechanismus kann eine neue Alternative zu Langzeit-Therapien für Patienten mit IR bieten und hat somit das Potential bisherige therapeutische Konzepte zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen