Molekulare Mechanismen der Energieumwandlung in Komplex I der Atmungskette

• Antragsteller: Professor Dr. Ville Kaila
• Fachliche Zuordnung: Theoretische Chemie: Elektronenstruktur, Dynamik, Simulation ; Biochemie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277706513

Die Aufklärung der molekularen Mechanismen biologischer Energieumwandlungen ist elementar für das Verständnis von biochemischen Prozessen in der Zelle und für die Entwicklung von neuen biomimetischen Energietechnologien. Komplex I (NADH:Ubichinon-Oxidoreduktase) fungiert als Ausgangspunkt der Elektronen in der Atmungskette von Bakterien und Eukaryoten. Bei der Reduktion von Chinon (Q) in der löslichen Domäne koppelt Komplex I die aus dem Prozess frei werdende Energie mit einem Translokationsprozess von Protonen in der Membran Domäne. Der Protonentransfer durch die mitochondriale Membran bzw. die bakterielle cytoplasmatische Membran hindurch erzeugt einen elektrochemischen Protonengradienten, der anschließend für die Synthese von ATP durch FoF1-ATPasen und für aktive Transportprozesse genutzt wird. Bemerkenswerterweise führen Mutationen von titrierbaren Aminosäureresten, die ca. 200 Å von der Q Reduktionsstelle in Komplex I entfernt sind, zu einer Hemmung sowohl bei den Protonenpumpen als auch bei der Q Reduktion. Obwohl dies thermodynamisch zu erwarten ist für eine reversible Protonen-gekoppelte Elektronentransfer (PCET) Maschinerie, gibt dieses Ergebnis verschiedene Einschränkungen für den Kopplungsmechanismus vor. Um das Prinzip der langreichweitigen Energieübertragung in Komplex I zu erklären, wurden bereits direkte (Redox-angetriebene) und indirekte (Konformations-angetriebene) Mechanismen vorgeschlagen, doch die Details auf molekularer Ebene sind bisher kaum bekannt. In diesem Projekt verwenden wir ein breites Spektrum an quantenmechanischen und klassischen molekularen Simulationstechniken, um den molekularen Mechanismus von langreichweitigen PCET in Komplex I zu untersuchen. Computergestützte Herangehensweisen sind hervorragend geeignet, um mechanistische Hypothesen über komplexe biochemische Synthesen zu testen und so Einblicke in den katalytischen Mechanismus auf molekularer Ebene zu erhalten. Das Ziel unserer molekularen Simulationen adressiert die Struktur, Dynamik und Energetik von katalytischen Schlüsselschritten in Komplex I. Dadurch werden ergänzende, durch experimentelle Techniken nicht zugängliche Informationen zugänglich. In diesem Projekt streben wir die Aufklärung folgender Fragen an: (1) Wie ist die Energetik und Dynamik von Protonen Transferprozessen in Antiporter-ähnlichen Membran-Untereinheiten von Komplex I? (2) Wie ist die Energetik von Elektronentransfer-Prozessen, die zu der Reduktion von Q in der löslichen Domäne von Komplex I führen? und (3) inwiefern sind Redox-induzierte Ladungen an der Q Bindungsstelle für das aktive Protonenpumpen verantwortlich?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen