Die Rolle biophysikalischer Eigenschaften des Tumorstromas für die Infiltration und Antitumor-Aktivität von T-Zellen

• Antragstellerin: Professorin Susana Minguet, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276845045

T-Zell-basierte Immunotherapie von Tumoren ist eine der vielversprechendsten, neuen Entwicklungen auf dem Gebiet der Krebstherapie. Hierbei erkennen T-Zellen auf Tumorzellen exprimierte Tumorantigene, werden daraufhin aktiviert und töten die Tumorzelle ab. Allerdings ist dieser Ansatz bisher hauptsächlich bei hämatopoietischen Krebserkrankungen erfolgreich. Im Gegensatz dazu sind in einem Neoplasma festen Tumor (solid tumor) die malignen Zellen von einer Extrazellulären Matrix (EZM) umgeben, welche verhindert, dass T-Zellen die Tumorzellen erreichen. Die Voraussetzungen und Eigenschaften der EZM, die für eine effiziente T-Zell-Infiltration förderlich sind, sind kaum untersucht. Wir konnten unlängst zeigen, dass die Expression von Caveolin-1 (Cav1) durch tumorassoziierten Fibroblasten deren Kontraktibilität erhöht, welches zu hoch organisierter, steifer EZM führt und damit die Migration, Invasion und Metastatisierung von Tumorzellen im Gewebe fördert. Der Einfluss der von Cav1-vermittelten EZM Organisierung auf anti-tumorale T-Zellaktivität ist bisher nicht untersucht. Dieser Projektantrag ist ein ambitioniertes und interdisziplinäres Forschungsprojekt, indem wir mit in vitro, ex vivo und in vivo Ansätzen den Einfluss der biophysikalischen Eigenschaften der tumorassoziierten EZM (in Anwesenheit oder Abwesenheit von Cav1) auf die Migration von alpha beta und gamma delta T-Zellen studieren wollen. Weiterhin planen wir einen Gentherapieansatz zu etablieren, um gezielt das Migrations- und Einwanderungspotential der T-Zellen in den Tumor zu erhöhen. Als Folge sollen die T-Zellen befähigt sein, selbst die Architektur der EZM zu verändern und diese somit besser zugänglich zu machen. Ferner werden wir Mikroarrays von humanen Tumoren und gesunden Geweben benutzen, um auf eine Korrelation zwischen T-Zell-Infiltration und Cav1-Expression im fibroblastischen Tumorstroma zu testen. Dies wir zeigen, ob Cav1-Expression im Stroma ein Indikator für die Eignung einer anti-tumoralen Therapie mit Hilfe von T-Zellen sein könnte. Zusammenfassend wollen wir zu einem besseren Verständnis des komplexen Wechselspiels zwischen den biophysikalischen Eigenschaften der EZM und T-Zell-Infiltration beitragen. Wir erhoffen uns zu einer Verbesserung von existierenden oder zu der Entwicklung von neuen Therapien von Neoplasmen feste Tumore (solid tumor) beitragen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen