Charakterisierung von Umwelteinflüssen und Regulationsnetzwerken, die an der Expression des Polyketids Colibactin in E. coli beteiligt sind

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Dobrindt
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276720018

Das nicht-ribosomale Peptid/Polyketid Coliibactin ist ein Genotoxin, das von E. coli und verschiedenen anderen Enterobacteriaceae exprimiert werden kann. Colibactin bewirkt DNA-Doppelstrangbrüche in Wirtszellen und hemmt auf diese Weise den eukaryontischen Zellzyklus, was große Auswirkungen auf unsere Gesundheit haben kann. Da bisher überwiegend der Einfluss von Colibactin auf Eukaryonten untersucht worden ist, gibt es bislang nur wenig Informationen über die Regulation der Colibactingenexpression in Bakterien. Wir postulieren, dass die Colibactinexpression in strikt kontrollierte Regulationsnetzwerke der Bakterienzelle eingebunden ist und in Abhängigkeit von Umweltbedingungen (Wirtszellfaktoren, bakterieller Zentralstoffwechsel, Stress) und dem bakteriellen Wachstumsstadium sowohl auf Transkriptions- als auch auf posttranskriptioneller Ebene reguliert wird. Um diese Hypothese zu bestätigen, schlagen wir folgendes Arbeitsprogramm vor:- Charakterisierung bakterieller Faktoren, die an einer Stamm-spezifischen unterschiedlichen Colibactinexpression beteiligt sind- Untersuchung der Regulation der ClbR Expression und dessen Rolle als Transkriptionsaktivator der clb Genexpression- Analyse des Einflusses des 'carbon storage regulator' (Csr) Systems auf die clb Genexpression- Untersuchung der Korrelation zwischen Stress, Kohlenstoffmangel, zentralen metabolischen Pathways und der Expression von Colibactin- Studium der Integration der Colibactin Biosynthese in globale regulatorische Netzwerke von E. coliWir erwarten durch unsere Arbeit eine umfassendes Bild über Faktoren und Bedingungen, welche die Polyketidexpression im allgemeinen und die Colibactinexpression in E. coli im besonderen beeinflussen. Diese detaillierten Einsichten sind erforderlich, um Therapien gegen Colibactin-produzierende pathogene Enterobakterien entwickeln zu können bzw. um die Überexpression und Reinigung dieses Polyketids als einer Voraussetzung für die funktionelle und strukturelle Aufklärung dieser Substanz zu unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen