Identifizierung der Superoxid-Quelle des Tabakrauch-induzierten Lungenemphysems und pulmonaler Hypertonie, Pathogenese und Lungenregeneration.

• Antragsteller: Professor Dr. Norbert Weißmann, seit 8/2016
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 275165338

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine Volkskrankheit, deren Inzidenz stetig zunimmt. Im Jahr 2030 wird die COPD voraussichtlich dritthäufigste Todesursache weltweit sein. Zu den wesentlichen Auslösern dieser bisher unheilbaren Erkrankung zählen inhalatives Tabakrauchen und Luftverschmutzung. Bisher unvollständig geklärt ist die Bedeutung von pulmonalvaskulären Veränderungen bei COPD, obwohl bis zu 70% der COPD-Patienten eine pulmonale Hypertonie (PH) aufweisen. Neue Hypothesen gehen sogar so weit zu postulieren, dass vaskuläre Veränderungen eine Emphysementstehung auslösen können. Kürzlich konnten wir im Mausmodell zeigen, dass eine PH und ein pulmonalvaskulärer Gefäßumbau mit Verlust an Gefäßfläche der Emphysementstehung voraus geht. Das Mausmodell spiegelt dabei sehr gut den zeitlichen Verlauf der humanen Erkrankung auch bei Nichtrauchern wider. Unsere Untersuchungen konnten die induzierbare NO-Synthase (iNOS), die prädominant in den pulmonalen Gefäßen lokalisiert ist, als Schlüsselenzym für die Entstehung des Tabakrauch-induzierten Lungenemphysems und der PH identifizieren: Ein Ausschalten des iNOS-Gens in Mäusen bewirkte einen Schutz vor der Erkrankung. Eine pharmakologische iNOS-Inhibition konnte darüber hinaus nicht nur die Ausbildung des Krankheitsbildes verhindern, sondern das bereits ausgeprägte Emphysem und die PH revertieren, führte also zur Lungenregeneration (Seimetz et al., Cell, 2011). Das von uns erarbeitete pathophysiologische Konzept weist Peroxynitrit, entstehend aus der Reaktion von NO (generiert von der iNOS) mit Superoxid, als Schlüsselmediator der Emphysem- und PH-Entstehung aus. Während die NO-Quelle identifiziert werden konnte, ist die Superoxid-Quelle bisher jedoch unbekannt und steht daher im Fokus des vorliegenden Antrags. Als potentielle Superoxid-Quelle konnten wir bereits eine NADPH Oxidase (NOX)-Isoform identifizieren: Die zytosolische Untereinheit NOX-Organisator 1 (NOXO1) war als einzige der NOX-Untereinheiten über den gesamten Zeitverlauf der Emphysem- und PH-Entstehung in rauchexponierten Mäusen im alveolären und vaskulären Kompartiment heraufreguliert. Eine analoge Regulation findet in Lungen von COPD-Patienten statt. Vor diesem Hintergrund wurden bereits gefloxte NOXO1-Mäuse von uns generiert. Im Rahmen des vorliegenden Antrags soll nun die Bedeutung der NOXO1-abhängigen Superoxidbildung für a) die Pathogenese des Lungenemphysems und der PH und b) als Zielprotein einer kurativen, regenerativen Emphysem- und PH-Therapie aufgeschlüsselt werden. Die geplanten Experimente haben darüber hinaus zum Ziel, die die PH- und Emphysembildung initiierenden Zelltypen zu identifizieren. Unsere Arbeitshypothese postuliert dabei eine essentielle Rolle vaskulärer Superoxid-bildender Zellen. Die geplanten Untersuchungen sollen über parallele Analysen an humanem Lungengewebe neue Ansatzpunkte nicht nur zur Prävention, sondern auch zur Regeneration der Lunge nach Emphysembildung erarbeiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartner: Professor Dr. Sawa Kostin
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Michael Seimetz, bis 8/2016