Humanisierte Mausmodelle der Hantavirus-induzierten Immunpathogenese
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In unsere Untersuchungen konnten wir wertvolle Erkenntnisse über die Immunpathogenese von Hantavirus-assoziierten Erkrankungen gewinnen. Wir haben beobachtet, dass die Fähigkeit zur Infektion von Zellen des mononukleären Phagozytensystems (MPS) - d.h. insbesondere Monozyten und dendritische Zellen (DCs) - mit der Pathogenität der getesteten Hantavirus-Spezies korreliert. Mit Hilfe eines reassortierten Hantavirus, das von einer pathogenen und einer apathogenen Hantavirus-Spezies abgeleitet ist, konnten wir nachweisen, dass die viralen Glykoproteine nicht entscheidend für die Infektion von MPS-Zellen sind. Wir fanden dagegen experimentelle Hinweise auf einen Post-Entry-Block für apathogene Hantavirus-Spezies in myeloiden Zellen. Außerdem konnten wir nachweisen, dass pathogene, aber nicht apathogene Hantavirus-Spezies, die Umwandlung von Monozyten in entzündliche DCs auslösen. Die oben beschriebene Monozyten-DC-Konversion war für die von uns beobachtete Bystander-Aktivierung nach Infektion von PBMCs mit pathogenen Hantaviren verantwortlich. Durch Bystander-Aktivierung werden Antigen-unabhängig (also Hantavirus-unspezifisch) Gedächtnis-T-Zellen aktiviert. Monozyten-Depletion oder Blockierung des ko-stimulatorischen Moleküls CD86 verhinderte Hantavirus-induzierte Bystander-Aktivierung während die Blockierung von HLA Klasse I Molekülen (HLA-I) keinen Effekt hatte. Nach Bystander-Aktivierung können T-Zellen unabhängig vom T-Zell-Rezeptor (TCR) Gewebezellen eliminieren. Dies geschieht durch den NKG2D-Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird und Liganden erkennt, welche in vielen Geweben unter Stress-Bedingungen - z.B. Virusinfektionen - hochreguliert werden. Bystander-Aktivierung spielt vermutlich nicht nur bei der frühen Eliminierung von Hantaviren eine Rolle, sondern auch in der Hantavirus-induzierten Immunpathogenese. Die Entstehung von Gewebeschäden kann durch das Molekül PD-L1, welches als Ligand für den ko-inhibitorischen Rezeptor programmed cell death 1 (PD-1) auf T-Zellen dient, verhindert werden. In Seren von Hantavirus-infizierten Patienten haben wir hohe Mengen an löslichem PD-L1 (sPD-L1) und löslichem PD-L2 (sPD-L2) als Ausdruck einer Immunaktivierung gemessen. In der Milz von Hantavirus-infizierten Mäusen mit einem humanisierten Immunsystem wurde humanes PD-L1 vermehrt exprimiert. Als Ursache konnten wir Hantavirusassoziierte Entzündungssignale dingfest machen, die eine erhöhte Transkription von PD-L1 und PD-L2 in DCs auslösen. Interessanterweise wurde die Hantavirus-induzierte Bystander-Aktivierung von T-Zellen in vitro durch die Hochregulation von PD-L1/PD-L2 nicht verhindert. Dies ist dadurch erklärbar, dass die Bystander-Aktivierung unabhängig vom TCR stattfindet, so dass es nicht zur Hochregulation von PD-1 auf T-Zellen kommt und die ko-inhibitorische PD-1/PD-L1-Achse nicht wirksam wird. Zukünftige scRNA-seq-Analysen von Blutzellen aus Patienten mit Hantavirus-assoziierten Erkrankungen sollen die Relevanz dieser Ergebnisse für das Verständnis der Hantavirus-induzierten Immunpathogenese erhärten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2016). Neutrophil Extracellular Traps Go Viral. Front Immunol 7, 366
Schonrich, G., and Raftery, M.J.
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(2017). Exploring the Immunopathogenesis of Viral Hemorrhagic Fever in Mice with a Humanized Immune System. Front Immunol 8, 1202
Schonrich, G., and Raftery, M.J.
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(2018). Hantavirus-Driven PD- L1/PD-L2 Upregulation: An Imperfect Viral Immune Evasion Mechanism. Front Immunol 9, 2560
Raftery, M.J., Abdelaziz, M.O., Hofmann, J., and Schonrich, G.
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(2019). Dendritic Cells (DCs) as "Fire Accelerants" of Hantaviral Pathogenesis. Viruses 11
Schonrich, G., and Raftery, M.J.
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(2019). The PD-1/PD-L1 Axis and Virus Infections: A Delicate Balance. Front Cell Infect Microbiol 9, 207
Schonrich, G., and Raftery, M.J.
