Untersuchung der Rolle einer Neuropilin-2/CXCR4 Signalachse bei der Knochenmetastasierung des Prostatakarzinoms

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Anna Dubrovska; Professor Dr. Lorenz C. Hofbauer; Professor Dr. Michael Helmut Muders
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273676790

Die Haupttodesursache des Prostatakarzinoms stellt das Auftreten von Knochenmetastasen dar. Das Rezeptorprotein Neuropilin-2 (NRP2) lässt sich in großen Mengen in diesen Metastasen nachweisen. NRP2 ist ein wichtiger Rezeptor für die vaskulären Wachstumsfaktoren, wie dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor C (VEGF-C). NRP2 fördert die Lymphangiogenese und ist an der Neurogenese beteiligt. Des Weiteren spielt NRP2 eine wichtige Rolle bei der Therapie- und Stressresistenz durch Induktion von Autophagie, einem Prozess der Energiebereitstellung unter widrigen Bedingungen. Studienergebnisse unserer Gruppe belegen, dass NRP2 Autophagie durch Interaktion mit endosomalen Transportmechanismen reguliert. Endosomale Transportmechanismen spielen auch eine wichtige Rolle bei der Regulation des Chemokinrezeptors CXCR4. CXCR4 ist wesentlich an der Knochenmetastasierung beteiligt. Unsere Hypothese geht deshalb von einer wichtigen Rolle von NRP-2 bei der Bildung von Knochenmetastasen aus. Um diese Hypothese zu überprüfen, werden wir (I.) den Einfluss von NRP2 auf die Zellmembran assoziierte, transiente und auf die endosomale, länger anhaltende Aktivierung von CXCR4 untersuchen. Dazu werden Verlaufsstudien zur CXCR4 abhängigen Akt und ERK1/2 Phosphorylierung durchgeführt und die intrazelluläre CXCR4 Lokalisation beobachtet. Bindungsassays werden uns darüberhinaus Aufschluss über die Rolle von Neuropilin-2 bei der Bindung des CXCR4 Liganden CXCL12 an seinen Rezeptor geben. (II.) die Rolle von Neuropilin-2 auf das Einwandern von Prostatakarzinomzellen in die metastatische Nische des Knochens (sog. Homing) mit Invasions- und Adhäsionsassays in vitro und in einem murinen Mikrometastasenmodell in vivo untersuchen. (III.) die immunhistochemische Expression von Neuropilin-2 in einem Gewebemikroarray und in Ganzschnitten von 403 Prostatakarzinompatienten mit dem Auftreten von Knochenmetastasen und dem karzinomspezifischen Gesamtüberleben korrelieren. (IV.) die Funktion von Neuropilin-2 bei der Regulation der Selbsterneuerungskapazität von Prostatakarzinomzellen (sog. Krebsstammzellen) in spherogenen Assays in vitro und in speziellen Mausmodellen in vivo untersuchen. Ein besseres Verständnis der Mechanismen der Knochenmetastasierung im Prostatakarzinom könnte zu neuen Strategien bei der Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen