Modulation der Differenzierung und Funktion von Peritonealmakrophagen zur Prophylaxe von Komplikationen der dekompensierten Leberzirrhose

• Antragsteller: Professor Dr. Tony Bruns
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 272135177

Im Rahmen der dekompensierten Leberzirrhose kommt es infolge bakterieller Fehlbesiedelung im Darm, erhöhter intestinaler Permeabilität und gestörter antimikrobieller Funktion zur gesteigerten Translokation von Bakterien und bakteriellen Produkten aus dem gastrointestinalen Lumen in die Peritonealhöhle. Während die gastrointestinale Barriere die erste Verteidigungslinie zur Verhinderung bakterieller Translokation darstellt, ist die immunologische Funktion der Peritonealhöhle die entscheidende zweite Verteidigungslinie zur Verhinderung einer spontan-bakteriellen Peritonitis. Hierbei stellen ortsständige Makrophagen die Schlüsselpopulation der angeborenen Immunabwehr dar, um Mikroorganismen zu erkennen, zu phagozytieren und deren Antigene zu präsentieren, eine Inflammation zu induzieren und zu begrenzen und andere Zellpopulationen zu rekrutieren und zu aktivieren. Ziel dieses Antrages ist es zu untersuchen, inwieweit Peritonealmakrophagen durch die wiederholte Translokation bakterieller Bestandteile in den Aszites einen polarisierten Phänotyp entwickeln, der aufgrund verstärkter pro-inflammatorischer Zytokinproduktion bei gleichzeitiger Endotoxintoleranz, reduzierter Phagozytosefähigkeit und verstärkter Rekrutierung unreifer Makrophagen sowohl zu lokaler Immundefizienz und Peritonitis als auch zu überschießender systemischer Inflammation beiträgt. Mit den Untersuchungen zur pathologischen Differenzierung humaner Peritonealmakrophagen in der dekompensierten Leberzirrhose sollen molekulare Mechanismen identifiziert werden, die das Verständnis der Diversität und Plastizität von Makrophagen erweitern und eine zielgerichtete Prophylaxe von Komplikationen der bakteriellen Translokation durch Beeinflussung der Makrophagenpopulation auf peritonealer Ebene ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen