Therapie des Hepatozellulären Karzinoms durch gerichtete Inhibition der Zellzyklus-Mediatoren Cyclin E1 und Cdk2 im Mausmodell

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Liedtke
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271777553

E-Cycline (Cyclin E1, E2) regulieren die Aktivität der Cyclin-abhängige Kinase Cdk2 und kontrollieren so den Eintritt ruhender Zellen in die DNA-Synthesephase des Zellzyklus. Der Cyclin E/Cdk2 Komplex ist daher an Entwicklungs- und Regenerationsprozessen beteiligt und hat potentiell eine große Bedeutung für die Karzinogenese. Patienten mit einem Hepatozellulären Karzinom (HCC) zeigen mehrheitlich eine Überexpression von Cyclin E1. Eigene Vorarbeiten beweisen, dass sowohl Cyclin E1 als auch Cdk2 für die HCC-Entstehung im Mausmodell essentiell sind, während sie für die Homöostase und Regeneration der Leber nicht benötigt werden. Zusätzlich ist zumindest Cyclin E1 spezifisch für das Überleben und die Proliferation maligne transformierter Primärhepatomzellen notwendig. Für das hier beantragte Projekt stellen wir daher die Arbeitshypothese auf, dass Cyclin E1 und Cdk2 vielversprechende neue Zielmoleküle für die Tumortherapie in der Leber darstellen. Das übergeordnete Ziel dieses Projektantrages ist die Entwicklung von interventionellen Ansätzen im Mausmodell, in denen die HCC Progression durch die akute Inhibition von Cyclin E1 oder von Cdk2 blockiert bzw. revertiert werden soll. Hierzu sollen genetische (cre/loxP vermittelte Gendeletion), pharmakologische (Cdk Inhibitoren) und siRNA-basierte Methoden verwendet werden. In Vorarbeiten haben wir dafür neue Applikationsmethoden zur dauerhaften Inhibition von Cyclin E1 und Cdk2 mittels siRNA in vivo etabliert. In vergleichenden Untersuchungen sollen die Vor- und Nachteile der Inhibition von Cyclin E1 versus Cdk2 für die Tumorregression evaluiert werden um zu definieren, welche der beiden Zielstrukturen für eine potentielle HCC Therapie besser geeignet ist. Zusätzlich soll geprüft werden, inwieweit die Zellzyklusregulation und hier insbesondere die Expression von Cyclin E1 auch die Funktion von nicht-Parenchymzellen der Leber während der Hepatokarzinogenese beeinflusst. Zusammenfassend wollen wir in diesem Projekt Strategien erarbeiten, um HCCs durch die Inhibition des Cyclin E1/Cdk2 Komplex effektiv zu therapieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen