Modifizierung der Darm-Gehirn-Dopamine Signalfunktion als Ursache der veränderten Belohnungswahrnehmung von Nahrungsreizen und Körpergewichtsreduktion nach Roux-en-Y-Magenbypass Operation im Kleintiermodell

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Wiebke Kristin Fenske; Dr. Ute Krügel; Dr. Florian Seyfried
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Ernährungswissenschaften ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271722282

Diätversagen und das Fehlen von langfristig erfolgreichen Behandlungsstrategien zur Gewichtsreduktion stellen zentrale Herausforderungen zur Bekämpfung der wachsenden Zahl an Adipositaserkrankungen dar. Die Adipositaschirurgie ist heute die einzige Therapiemaßnahme, die nicht nur eine effiziente, sondern insbesondere auch eine nachhaltige Reduktion des Übergewichts bewirkt. Entscheidend für diesen Effekt scheint insbesondere auch eine postoperative Veränderung in der Belohnungswahrnehmung von schmackhaften Nahrungsreizen zu sein. Wenngleich die Dopamin (DA) Freisetzung im dorsalen Striatum als ein wichtiger Regulator des hedonischen Essverhaltens bekannt ist, bleibt bisher unverstanden, wie genau die anatomische Neukonfiguration der Magen-Darm Passage das zentrale Belohnungssystem beeinflusst und welche Konsequenz dies auf den Gewichtseffekt der bariatrischen Intervention hat. Jüngste Daten im Mausmodell belegen, dass eine verminderte intestinale Oleoylethanolamid (OEA) Synthese nach übermäßiger fettreicher Nahrungszufuhr zu einer geringeren DA-Freisetzung im dorsalen Striatum führt. Ein Effekt, der durch die systemische Gabe von OEA reversibel ist, was nicht nur einer verminderte spontane Nahrungsaufnahme bewirkt, sondern interessanterweise auch eine veränderte hedonische Bewertung von Nahrungsfetten zur Folge hat.Unsere Haupthypothese dieses Forschungsprojekts ist, dass die anatomische Umgehung des proximalen Intestinums durch Roux-en-Y Magenbypass (RYGB) Chirurgie maßgeblich durch Reaktivierung von gastrointestinalen Lipidbotenstoffen zu einer Regeneration der Dopaminfunktion im striatalen Belohnungssystem führt, was zu einer Sensibilisierung der nahrungsvermittelten Belohnungswahrnehmung beiträgt und das Körpergewicht günstig beeinflusst. Ziel unseres Versuchsvorhabens ist die Charakterisierung der zugrundeliegenden Mechanismen der modifizierten intestinalen Lipidsignalwirkung nach RYGB Operation auf das dopaminerge Belohnungssystem sowie deren funktioneller Einfluss auf die veränderte Belohnungsverarbeitung von hedonischen Nahrungsreizen und auf das Körpergewicht. Hierzu werden wir mittels eines etablierten RYGB-Kleintiermodells zunächst (i) den Effekt der RYGB Operation auf die striatale DA-Freisetzung und die intestinale OEA Aktivierung nach fettreicher Nahrungsaufnahme untersuchen, (ii) die Funktion der intestinalen OEA- und der dorsostriatalen DA-Signalwirkung auf die postoperativ veränderte Nahrungsaufnahme und Belohnungswahrnehmung von Nahrungsfetten analysieren, und zuletzt (iii) ein transgenes Mausmodell zur funktionellen Untersuchung der striatalen Neuronenaktivität auf den postoperativen Körpergewichtseffekt etablieren. Unsere neuen Erkenntnisse zum Einfluss der modifizierten Darm-DA Signalwirkung auf die veränderte Belohnungswahrnehmung von Nahrungsreizen nach RYGB Operation sollen dazu beitragen, neue Ansätze für effiziente, non-invasive Therapiestrategien zur Behandlung von Adipositas zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Ivan de Araujo