Molecular interactions of chaperones as a target for anti-malarial drug development

• Antragsteller: Professor Dr. Jude Marek Przyborski
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271495877

Mitglieder der Hitzeschockproteinfamilie (Hsp) 70 und Hsp90 zählen zu den meist untersuchten molekularen Chaperonen, Proteine die ihrerseits für die korrekte Faltung anderer Proteine innerhalb der Zelle verantwortlich sind. Hsp70 bindet an Proteine in ihrer nicht-nativen Konformation, während die Substrate von Hsp90 üblicherweise eine nativ-ähnliche Konformation aufweisen (Wegele /et al./, 2006). Proteine, die sowohl Hsp70 als auch Hsp90 zur korrekten Faltung benötigen, werden daher während des Faltungsprozesses von Hsp70 an Hsp90 übermittelt. In Eukaryoten ist Hsp90 an der konformativen Aktivierung / Regulierung von Schlüsselproteinen der Signaltransduktion beteiligt, wie Tyrosin-Kinasen und Steroidhormon-Rezeptoren. So erlangen z.B. Steroidhormon-Rezeptoren erst nach Transfer auf Hsp90 ihre konformative Bindungskompetenz für Hormone (Dittmar and Pratt, 1997). Neben Hsp70 und Hsp90 wird eine Vielzahl weiterer Co-Chaperone und interagierender Moleküle benötigt, um die Funktionsfähigkeit des Chaperonsystems und damit der effizienten Protein-Homöostase zu gewährleisten. Im Vorfeld konnten wir in unserem Labor ein Homolog des Hsp70-Hsp90 organizing proteins (Hop) in P. falciparum (PfHop) beschreiben, und dessen Interaktion mit Parasiten-kodierten Chaperonen analysieren. In der vorausgegangenen Finanzierungsperiode waren wir daran interessiert, die Wechselwirkung zwischen PfHop und PfHsp70-1/PfHsp90 mit Hinblick auf eine mögliche Hemmung / Blockierung der Interaktion zu untersuchen. Desweiteren wollten wir einen auf Protein-Protein-Interaktion basierenden Assay etablieren, der für das Screening von zielgerichteten Medikamenten verwendet werden kann. Mit diesem Folgeantrag beabsichtigen wir die Analyse der Chaperon / Co-Chaperon Interaktionen im P. falciparum System weiterzuführen, die nun einen weiteren molekularen Interaktionspartner, PfHsp70-z, miteinschließen soll. Desweitern werden wir unseren in der vorausgegangenen Finanzierungsperiode etablierten Interaktions-Assay für das Screening von Substanzen verwenden, welche diese voraussichtlich essentielle molekulare Interaktion blockieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Südafrika
• Mitverantwortliche: Adelle Burger, Ph.D.; Professor Dr. Klaus Lingelbach (†)
• ausländische Mitantragsteller: Professor Dr. Heinrich Carl Hoppe; Professor Addmore Shonhai, Ph.D.