Retinsäurehomöostase und Depression

• Antragsteller: Dr. Julian Hellmann-Regen
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271300457

Bei dem vorliegenden Antrag handelt es sich um die Revision des Erstantrags auf Förderung der eigenen Stelle zur Untersuchung einer möglichen Rolle der Retinsäurehomöostase in der Pathogenese depressiver Störungen. Die Major Depression (MD) stellt eine schwerwiegende, oft chronisch verlaufende psychiatrische Störung mit hoher Prävalenz dar, deren Pathogenese auch heute noch weitgehend ungeklärt ist. Die derzeit zur Verfügung stehenden therapeutischen Optionen erweisen sich oftmals als unzureichend. So stellt sich ein kürzlich vorgeschlagener Zusammenhang zwischen der Pathogenese der MD und Retinsäure (RA) als äußerst interessant dar (Bremner et al., 2012).RA stellt die biologisch aktive Form des Vitamin A dar und reguliert eine Vielzahl an Prozessen im adulten Hirn. Lokale RA Gewebekonzentrationen unterliegen einer streng regulierten Balance zwischen Auf- und Abbau; dieser Prozess wird als Retinsäurehomöostase bezeichnet. Im adulten ZNS ist RA an der Steuerung von Prozessen wie neuronaler Differenzierung (Neurogenese), Neuropeptid- und Neurotrophinsynthese, synaptischer Plastizität, Neuroinflammation, dopaminerger Signaltransduktion sowie Hippokampus-assoziierten Lernvorgängen beteiligt. Veränderungen in diesen RA-abhängigen Vorgängen werden in Zusammenhang mit der Pathogenese der Depression diskutiert und bilden die Grundlage für verschiedene pathogenetische Modelle der Depression. Ferner können die meisten dieser Prozesse auch durch klinisch etablierte Antidepressiva beeinflusst werden, was oft als pleiotrope Effekte diskutiert wird.Über diesen bidirektionalen Zusammenhang wird deutlich, dass eine gestörte RA-Homöostase möglicherweise den gemeinsamen Nenner verschiedener pathogenetischer Modelle der Depression darstellt. Dies wird durch eigene Vorarbeiten unterstützt, in welchen ein ausgeprägter Effekt des Antidepressivums Fluoxetin auf die zerebrale RA-Homöostase aufgezeigt werden konnte.Ziel des beantragten Projektes ist, die Rolle einer bei depressiven Erkrankungen gestörten RA-Homöostase zu untersuchen. Unsere zu überprüfenden Hypothesen sind dabei:A) Eine gestörte RA-Homöostase zeigt sich in reduzierten RA Serumspiegeln im Vergleich zu gesunden KontrollenB) Eine veränderte RA-Homöostase als spezifische, depressionsassoziierte Störung ist messbar in individuellen PBMC-basierten Primärzellkulturen depressiver Patienten und gesunder Kontrollen. Weiterhin gehen wir davon aus, dassC) Antidepressiva die cerebrale RA-Homöostase beeinflussen, was einen Teil ihrer pleiotropen Effekte erklärt. Diese Hypothesen sollen in einem klinischen und präklinischen Teilprojekt systematisch untersucht werden. Im klinischen Teilprojekt sollen Hypothesen A) und B) an 64 unmedizierten depressiven Patienten und 64 gesunden Kontrollprobanden mittels bereits etablierter Methoden untersucht werden. Ziel des präklinischen Teilprojekts ist die systematische Untersuchung von Effekten etablierter Antidepressiva auf die zerebrale RA-Homöostase.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen