Funktionelle Analyse des TTF-Komplexes und seiner Rolle bei neuronalen Entwicklungskrankheiten

• Antragsteller: Professor Dr. Utz Fischer
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271023333

Topoisomerasen sind in allen Domänen des Lebens vertretene Enzyme von denen vermutet wurde, dass sie hauptsächlich, wenn nicht sogar ausschließlich die Topologie von DNA Substraten modulieren. Wir konnten aber im Einklang mit Daten anderer Forscher vor kurzem zeigen, dass die eukaryontische Topoisomease TOP3ß ein zytosolisches RNA-Bindungsprotein ist, das in vitro nicht nur DNA-, sondern auch RNA-Substrate umsetzt. Unsere biochemischen Studien offenbarten weiterhin, dass TOP3ß in vivo einen bis dahin unbekannten trimeren Komplex ausbildet. Dieser enthält neben TOP3ß das Adapter-Protein TDRD3 und FMRP, welches kausal mit dem Fragilen X Syndrom (FXS) in Verbindung steht. Diese Einheit, die wir aufgrund ihrer Zusammensetzung TOP3ß-TDRD3-FMRP (TTF)-Komplex genannt haben, wird über den Exon Junction Complex (EJC) in einem Sequenz-unabhängigen Prozess an mRNPs rekrutiert. Die biochemische Zusammensetzung dieser TTF-mRNPs und deren Assoziation mit Polysomen lässt weiterhin vermuten, dass sie bei der initialen Runde der Translation eine Rolle spielen. Trotz der Fortschritte in der Analyse des TTF-Komplexes sind aber bislang weder dessen in vivo mRNA Targets noch konkrete Funktionen im mRNA Metabolismus bekannt. Interessanterweise sind Mutationen im TOP3ß-Gen mit Schizophrenie und mentaler Retardation assoziiert. Es ist daher möglich, dass die Ätiologie dieses Krankheitsbildes und FXS auf dem Level der post-transkriptionellen Regulation von TTF-mRNAs Gemeinsamkeiten aufweisen. Dem entsprechend möchten wir im vorgeschlagenen Projekt die Rolle des TTF-Komplexes im RNA Metabolismus untersuchen, wobei die Identifizierung seiner in vivo Targets und die katalytischen bzw. regulatorischen Funktionen im mRNA Metabolismus im Vordergrund stehen. Diese Studien werden auch helfen Einblicke in eine potentiell RNA-basierte Ätiologie von neuropsychiatrischen Krankheiten zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen