In vivo RNAi-Screening zur Identifizierung neuer inhibitorischer Faktoren bei Tumor-spezifischen T-Lymphozyten während Leberkrebsentwicklung

• Antragstellerin: Tetyana Yevsa, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 270823663

Wir haben kürzlich gezeigt, dass die Induktion von Th1-polarisierter adaptiver Immunität essentiell für die Unterdrückung von NrasG12V-exprimierendem Leberkrebs ist (Kang & Yevsa et al., Nature, 2011). Sowohl unsere Daten als auch die von Patienten mit hepatischen Tumoren deuten darauf hin, dass T-Zellen eine zentrale Rolle in der Regulation der Tumorprogression einnehmen. Die T-Zell-vermittelte Immunantwort wird jedoch kontinuierlich von dem Lebertumor-Mikromilieu inhibiert. Wir möchten die wichtigsten T-Zellen inhibierenden Faktoren (Gene) identifizieren. Wir beabsichtigen dazu, einen in vivo RNAi Screen mit einer thematisch fokussierten shRNA Bibliothek durchzuführen, die sich gegen Gene richtet, die in T-Gedächtniszellen während der Entstehung des Leberkrebses hochreguliert sind. Dazu werden wir eine Kombination aus mir30-basierter RNA Interferenz (RNAi) und transposon-vermittelter Onkogen-Integration verwenden, die kürzlich in unseren Studien etabliert wurde (Kang & Yevsa et al., Nature, 2011; Wüstefeld et al., Cell, 2013). Es ist hervorzuheben, dass sich in unserem Leberkrebs-Modell die Lebertumore ähnlich wie beim Menschen entwickeln anstatt artifiziell subkutan transplantiert zu werden. Nach unserer Kenntnis wurde ein solcher RNAi Screen bezüglich des Immunsystems von an Leberkrebs erkrankten Mäusen noch niemals durchgeführt. Das beantragte Projekt birgt großes Potential für die spätere Entwicklung präklinischer und klinischer Strategien für eine T-Zell-Immunotherapie in Krebspatienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Dunja Bruder; Daniel Dauch, Ph.D.; Robert Geffers, Ph.D.; Dr. Marcus Gereke; Professor Dr. Michael Ott; Professor Dr. Lars Zender