Protumorigene Bedeutung von MDM4 in der humanen Hepatokarzinogenese.

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Longerich
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 270312437

Das Tumorsuppressorgen p53 codiert einen Transkriptionsfaktor, der in etwa 50% aller humanen Malignome mutiert ist. Während die p53-Mutationsfrequenz in Entwicklungsländern bedingt durch Exotoxine hoch (>50%) ist, zeigen HCCs in westlichen Industrieländern eine erstaunlich niedrige Mutationsrate (<10-25%). Wir haben in Vorarbeiten zeigen können, dass der p53-interagierende Faktor Mouse Double Minute Homolog 4 (MDM4) im humanen HCC häufig überexprimiert wird. Die MDM4-Überexpression scheint einerseits für mutationsbedingte p53-Inaktivierungen funktionell zu komplementieren. Auf der anderen Seite konnten wir auch eine p53-unabhängige protumorigene Funktion belegen. Da dieser Aspekt einen signifikanten Einfluss auf die Translation einer zielgerichteten MDM4-Therapie in die Behandlung von HCC-Patient haben könnte, werden wir im vorliegenden Projekt die p53-Abhängigkeit der protumorigenen MDM4-Wirkung mittels CRISPR/Cas9-vermitteltem, spezifischen Knockout in vivo charakterisieren. Da mittlerweile ein pharmakologischer Inhibitor der MDM4-Transkription (XI-006) zur Verfügung steht, ist zudem geplant die Mechanismen der MDM4-mRNA-Hochregulierung auf transkriptioneller Ebene zu analysieren sowie die microRNA-abhängige Regulation zu untersuchen. Schließlich werden wir mittels eines Sleeping Beauty Transposon-Systems ein chimäres MDM4-Mausmodel generieren, um die protumorigene MDM4-Funktion im orthotopen Kontext und die therapeutische Effizienz von SJ-172550, einem Inhibitor der p53-MDM4-Interaktion, in vivo zu analysieren. Die geplanten Analysen werden somit wesentliche, der MDM4-Dysregulation im HCC zugrunde liegende Mechanismen identifizieren, neue zielgerichtete Therapieansätze und deren p53-Abhängigkeit im HCC evaluieren, wodurch die Grundlage für eine weitere translationale Entwicklung des Projekts gelegt wird und ggfs. neue prädiktive Marker ermitteln werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen