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Projekt
Bedeutung des thrombozytären DAMP Proteins HMGB1 für den Link Thrombose - Inflammation
Antragsteller
Professor Dr. Meinrad Paul Gawaz, seit 2/2017
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190538538
High-mobility group box 1 (HMGB1) ist ein "damage associated molecular pattern" Molekül (DAMP), das im Rahmen von Gewebeschädigungen und vorwiegend nichtinfektiösen Entzündungsreaktionen eine zentrale Rolle spielt. HMGB1 kommt auch in Thrombozyten vor und nach deren Aktivierung wird es freigesetzt, wodurch Plättchen geweberegenerierende wie auch immunologische Prozesse grundlegend steuern können. Die Bedeutung von thrombozytärem HMGB1 für zelluläre Funktionen ist kaum bekannt. Wir konnten zeigen, dass Thrombozyten durch HMGB1/toll-like receptor (TLR)-4 Interaktion die Migration mesenchymaler Stammzellen (MSC) zu apoptotischen Kardiomyozyten und Kardiofibroblasten hemmen, was eine Auswirkung auf myokardiale Schädigungen haben kann (Vogel et al., JBC, 2014). Apoptotischer, nicht aber nekrotischer Zelltod, bildet hierbei einen Schlüsselreiz für die Rekrutierung von MSC zu geschädigten Gewebe- wie auch Tumorzellen - ein Tropismus, der maßgeblich über den Hepatozytenwachstumsfaktor (HGF) gesteuert wird (Vogel et al., BBRC, 2010; Vogel et al., CMLS, 2013) und durch thrombozytäres HMGB1 über eine verminderte Expression des HGF-Rezeptors MET reguliert wird (Vogel et al., JBC, 2014). Thrombozytäres HMGB1 initiiert desweiteren die Rekrutierung und das Überleben von Monozyten durch Bindung an die Rezeptoren RAGE (receptor of advanced glycation end products) und TLR-4 (unveröffentlicht). Auch in Monozyten-Plättchen Aggregaten konnten wir HMGB1-vermittelte anti-apoptotische Effekte in Monozyten belegen. Für Plättchen haben wir einen HMGB1-induzierten prothrombotischen und proaggregatorischen Effekt identifiziert, der über die cGKI, einer cGMP-abhängigen Proteinkinase, vermittelt war. Ziel des vorliegenden Neuantrages ist nun die Untersuchung der Bedeutung von HMGB1 für Thrombozytenfunktionen sowie die Identifikation HMGB1-vermittelter Interaktionen von Thrombozyten mit Monozyten. Neben zellbiologischen Ansätzen werden ex vivo und in vivo Untersuchungen an knockout-Mäusen für RAGE, TLR-4, MyD88 und cGKI durchgeführt. Die Bedeutung von thrombozytärem HMGB1 wird zudem mittels kürzlich generierter Mäuse mit einem Plättchen-spezifischen HMGB1-Defekt (PF4-Cre; HMGB1-flox/flox) evaluiert. In Modellen wie der Eisen(III)-Chlorid-induzierten Thrombose und der Darmischämie werden unter Verwendung von CX3CR1-eGFP/+ Reporter- sowie ROSA-mT/mG-Mäusen infiltrierte Monozyten und Thrombozyten spezifisch in den untersuchten Regionen intravitalmikroskopisch detektiert. In den in vivo Modellen Schlaganfall und Myokardinfarkt soll die Relevanz von thrombozytärem HMGB1 für diese Krankheitsbilder abschließend geklärt werden. In prospektiven Patientenkohorten werden wir die thrombozytäre Expression und Freisetzung von HMGB1 messen und die Bedeutung für Koronare Herzerkrankung und Schlaganfall klären, um Patienten-Subgruppen definieren zu können, die in besonderem Maße für neue Therapieansätze geeignet sind.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
Beteiligte Person
Dr. Dominik Rath
Ehemaliger Antragsteller
Dr. Sebastian Vogel, bis 2/2017
